Oncologisch onderzoek.nl

Imlunestrant is een volgende-generatie hersenpenetrante oraal-beschikbare selective estrogen receptor degrader (SERD) die continue ER-remming levert, ook in tumoren met ESR1-mutaties. In de multinationale fase 3-studie EMBER-3 is imlunestrant met of zonder abemaciclib voor ER-positief HER2-negatief gevorderd mammacarcinoom (aBC) geëvalueerd. Dr. Komal Jhaveri (Memorial Sloan Kettering Cancer Center, New York) en collega’s publiceren de studie in The New England Journal of Medicine.¹

De studie includeerde 874 patiënten met recidief of progressie tijdens of na therapie met aromataseremmer met of zonder CDK4/6-remmer. De patiënten werden gerandomiseerd naar imlunestrant (n=331), standaard endocriene monotherapie (n=330), of imlunestrant plus abemaciclib (n=213). Primaire eindpunt was door lokale onderzoekers beoordeelde progressievrije overleving (PFS) met imlunestrant versus standaardtherapie onder patiënten met ESR1-mutaties en onder alle patiënten, en met imlunestrant-abemaciclib versus alleen imlunestrant onder alle patiënten.

De figuur laat zien dat onder de 256 patiënten met ESR1-mutaties de mediane PFS 5,5 maanden was met imlunestrant en 3,8 maanden met standaard-therapie; de geschatte restricted mean survival time na 19,4 maanden was 7,9 maanden met imlunestrant en 5,4 maanden met standaard-therapie (p<0,001). In de overall populatie was de mediane PFS 5,6 maanden met imlunestrant en 5,5 maanden met standaard-therapie (p=0,12). Onder de 426 patiënten in de vergelijking van imlunestrant met abemaciclib versus alleen imlunestrant was de mediane PFS 9,4 maanden versus 5,5 maanden (HR 0,57; p<0,001). De incidentie van graad 3 of hoger adverse events was 17,1% met imlunestrant vergeleken met 20,7% met standaard-therapie en 48,6% met imlunestrant plus abemaciclib.

De onderzoekers concluderen dat onder patiënten met ER-positief HER2-negatief aBC, behandeling met imlunestrant resulteerde in langere PFS dan standaard-therapie onder patiënten met ESR1-mutatie maar niet in de overall populatie, en dat toevoeging van abemaciclib aan imlunestrant resulteerde in langere PFS ongeacht de ESR1-mutatiestatus.

1.Jhaveri KL, Neven P, Casalnuovo ML et al. Imlunestrant with or without abemaciclib in advanced breast cancer. N Engl J Med 2024; epub ahead of print

Summary: The multinational phase 3 EMBER-3 trial found that among patients with ER-positive, HER2-negative advanced breast cancer, treatment with imlunestrant led to longer PFS than standard therapy among those with ESR1 mutations but not in the overall population, whereas imlunestrant-abemaciclib improved PFS as compared with imlunestrant, regardless of ESR1-mutation status.

---

  Reageren op dit artikel is mogelijk na registratie.  (Login)

Telomere biology disorders (TBDs) zijn overerfbare syndromen van beenmergfalen veroorzaakt door kiemlijn pathogene varianten in genen die betrokken zijn bij het onderhoud van telomeren. TBDs zijn geassocieerd met verhoogd risico van maligniteiten. Een longitudinale studie in het TBD-cohort van het National Cancer Institute (NCI, Bethesda MD) heeft de associatie tussen verschillende genetische subgroepen van TBDs met het risico van maligniteiten geïnventariseerd. Dr. Sharon Savage en collega’s publiceren de studie in JAMA Network Open.¹

Het cohort bestond uit 230 personen met TBDs die waren gedetecteerd bussen begin 2002 en juli 2022 (58,7% mannen; mediane leeftijd bij laatste follow-up 34,6 jaar; range 1,4-82,2). De TBD-genotypen werden onderscheiden op basis van het erfelijkheidspatroon: autosomaal-dominant (AD-non-TINF2) versus autosomaal-recessief/X-linked (AR/XLR) versus AD-TINF2). Onder alle deelnemers was het risico van maligniteiten ruim driemaal hoger dan in de algemene bevolking (observed/expected ratio 3,35; 95%-bti 2,32-4,68). Het hoogste risico werd gezien onder personen met AR/XLR TBDs (O/E 19,16; 95%-bti 9,19-35,24), met een significant jeugdigere leeftijd bij diagnose van de maligniteit dan onder personen met AD-non-TINF2 TBDs (mediaan 36,7 versus 44,5 jaar; p=0,01). Het risico van solide tumoren was het hoogst in deelnemers met AR/XLR (O/E 23,97). Het risico van hematologische maligniteiten was het hoogst onder personen net AD-non-TINF2 (OE 9,41).

De onderzoekers concluderen dat personen met TBDs een verhoogd risico van maligniteiten hebben vergeleken met de algemene bevolking, met het hoogste risico en de laagste leeftijd bij diagnose onder personen met AR/XLR inheritance.

1.Niewisch MR, Kim J, Giri N et al. Genotype and associated cancer risk in individuals with telemore biology disorders. JAMA Network Open 2024;7:e2450111

Summary: A cohort study of individuals with telemore biology disorders found an increased cancer risk among these individuals compared with the general population, with the highest risk and the earliest age of onset for individuals with AR/XLR inheritance. 

---

  Reageren op dit artikel is mogelijk na registratie.  (Login)

In het tijdperk van nieuwe gerichte middelen en immuuntherapie kan metastasectomie leiden tot verbetering van uitkomsten van gemetastatiseerde maligniteiten. Een analyse van het National Inpatient Sample over de periode begin 2016 tot eind 2021heeft trends in het gebruik van metastasectomie voor vijf typen maligniteiten in de Verenigde Staten geïnventariseerd. Dr. Jesse Passman (University of Pennsylvania, Philadelphia) en collega’s publiceren de analyse in Cancer.¹


De analyse includeerde patiënten met colorectaalcarcinoom, longcarcinoom, mammacarcinoom, melanoom, of niercarcinoom, en metastasen in long, lever, bijnier, hersenen, of dunne darm. Over de gehele studieperiode was colorectaalcarcinoom de meest frequent indicatie voor metastasectomie (n=57.644), gevolgd door longcarcinoom (n=55.090), mammacarcinoom (n=12.616), niercarcinoom (n=8427), en melanoom (n=5658). De figuur laat zien dat tijdens de studieperiode gebruik van metastasectomie toenam onder patiënten met mammacarcinoom (average annual percent change +10,6%; p=0,013) of melanoom (+8,3%; p=0,040), maar niet significant veranderde onder patiënten met longcarcinoom (-1,6%; p=0,26), colorectaalcarcinoom (+0,3%; p=0,83), of niercarcinoom (+2,3%; p=0,36).

De onderzoekers concluderen dat tussen begin 2016 en eind 2021 gebruik van metastasectomie significant toenam onder patiënten met mammacarcinoom of melanoom.

1.Passman JE, Kallan MJ, Robertson JL et al. Contemporary trends in utilization of metastasectomy in the era of targeted and immunotherapies. Cancer 2024.35664

Summary: Analysis of the National Inpatient Sample found that between 2016 and 2021, utilization of metastasectomy increased significantly for melanoma and breast cancer.

---

  Reageren op dit artikel is mogelijk na registratie.  (Login)

Duale remming van CTLA-4 en PD-L1 is een effectieve strategie gebleken voor verscheidene maligniteiten. Een multicenter fase 2 basket studie in Canada heeft de combinatie van durvalumab (D) en tremelimumab (TM) geëvalueerd voor acht typen gevorderde maligniteiten. Dr. Abha Gupta (Princess Margaret Cancer Centre, Toronto) en collega’s publiceren de studie in eClinicalMedicine.¹

De studie includeerde patiënten in acht cohorten: speekselkliercarcinoom, carcinoma of unknown primary met tumor-infiltrerende lymfocyten en/of expressie van PD-L1, mucosaal melanoom, acraal melanoom, osteosarcoom, niet-gedifferentieerd pleiomorfisch sarcoom, heldercellig ovariumcarcinoom (CCCO), en squameus celcarcinoom van het anuskanaal (SCCA). De patiënten hadden gevorderde, metastatische of recidiverende, of niet-resectabele ziekte zonder bekende levensverlengende behandeling, ECOG performance status 0 of 1, en leeftijd zestien jaar of ouder. De patiënten kregen vier cycli D (intraveneus 1500 mg) plus TM (75 mg) iedere vier weken, gevolgd door D iedere vier weken tot ziekteprogressie.


De melanoom-cohorten werden gesloten wegens gebrek aan accrual. De overige cohorten includeerden 138 voor toxiciteit en 128 voor werkzaamheid evalueerbare patiënten. In alle cohoren behalve het osteosarcoomcohort werden duurzame responsen gezien. De overall response rate was 16% (95%-bti 10-23). De hoogste responspercentages werden gezien in het cohort met speekselkliercarcinoom (4 van 20; 20%; 95%-bti 6-44) en CCCO (8 van 39; 21%; 9-37). Vier patiënten hadden graad 4 adverse events en 39 patiënten hadden graad 3 AEs.

De onderzoekers concluderen dat de combinatie van D en TM resulteerde in betekenisvolle responsen onder patiënten met speekselkliercarcinoom of CCCO.

1.Gupta AA, Tinker A, Jonker D et al. Durvalumab and tremelimumab in patients with advanced rare cancer: a multi-centre, non-blinded, open-label phase II basket trial. eClinMed 2024.102991

Summary: A multicenter phase 2 trial in Canada found meaningful responses to durvalumab plus tremelimumab in salivary carcinoma and clear cell carcinoma of the ovary.

---

  Reageren op dit artikel is mogelijk na registratie.  (Login)

Er is behoefte aan meer-werkzame behandelingen voor recidiverend of refractair folliculair lymfoom (R/R FL). De multinationale fase 3-studie inMIND evalueerde het op CD19 gerichte monoklonaal antilichaam tafasitamab in combinatie met lenalidomide en rituximab voor R/R FL. Prof. Laurie Sehn (University of British Columbia, Vancouver, Canada) presenteerde de studie gisteren tijdens de Late-Breaking Abstracts sessie van het ASH congres in San Diego.¹



De studie includeerde 548 volwassen patiënten met CD19+ en CD20+ graad 1 to en met 3A R/R FL en ECOG performance status 0 of 1, die tenminste één eerdere lijn van behandeling hadden gekregen waaronder een anti-CD20 monoklonaal antilichaam. De patiënten werden 1:1 gerandomiseerd naar intraveneus tafasitamab 12 mg/kg (n=273) of placebo (n=275) op dagen één, acht, vijftien, en tweeëntwintig van cycli één tot en met drie en op dagen één en vijftien van cycli vier tot en met twaalf, in combinatie met standaard doseringen lenalidomide en rituximab. Het primaire eindpunt was door lokale onderzoekers beoordeelde progressievrije overleving.

Op het moment van data cutoff voor de nu gepresenteerde analyse was de mediane duur van follow-up 14,1 maanden. De mediane tijd tot progressie, relapse, of overlijden was 22,4 maanden in de tafasitamabgroep en 13,9 maanden in de placebogroep (HR 0,43; p<0,0001). Ook de PFS beoordeeld door het Independent Review Committee was significant beter met tafasitamab dan met placebo (mediaan niet bereikt versus 16,0 maanden; HR 0,41; p<0,0001). PFS-profijt met tafasitamab boven placebo werd gezien in alle geprespicificeerde subgroepen. De overall survival gegevens waren nog immatuur, maar lieten wel een trend zien van betere OS in de tafasitamabgroep (HR 0,59; 95%-bti 0,31-1,13). Er waren tussen de twee groepen geen significante verschillen in voorkomen van adverse events.

De onderzoekers concluderen dat onder patiënten met R/R FL toevoegen van tafasitamab aan lenalidomide en rituximab resulteerde in significante verbetering van de PFS.

1.Sehn LH et al. ASH Annual Meeting 2024, abstr. LBA1

Summary: The multinational phase 3 inMIND trial found that addition of tafasitamab to lenalidomide and rituximab resulted in significant and clinically meaningful improvement in progressiof-free survival among patients with relapsed or refractory follicular lymphoma.

---

  Reageren op dit artikel is mogelijk na registratie.  (Login)

Het anti-CD38 antilichaam daratumumab is goedgekeurd voor de behandeling van multipel myeloom. De multinationale fase 3-studie AQUILA heeft daratumumab vergeleken met actieve monitoring voor patiënten met smeulend multipel myeloom (SMM). Prof. Meletios Dimopoulos (Nationale en Kapodistrische Universiteit, Athene) en collega’s publiceren de studie in The New England Journal of Medicine.¹

AQUILA includeerde 390 patiënten met hoog-risico SMM, die werden gerandomiseerd naar subcutaan daratumumab voor 39 cycli (36 maanden) of tot progressie van de ziekte (n=194) of actieve monitoring (n=196). Het primaire eindpunt was progressievrije overleving; progressie tot actief multipel myeloom werd centraal onafhankelijk beoordeeld. De mediane follow-up was 65,2 maanden. Het risico van progressie of overlijden was significant lager in de daratumumabgroep dan in de actieve-monitoringgroep (HR 0,49; p<0,001). De vijf-jaar PFS-percentages waren 63,1% met daratumumab en 40,8% met actieve monitoring. Vijftien patiënten (7,7%) in de daratumumabgroep en 26 patiënten (13,3%) in de actieve-monitoringgroep overleden (HR 0,52; 95%-bti 0.27-0.98). De vijf-jaars OS-percentages waren 93,0% met daratumumab en 86,9% met actieve monitoring. De meest-gerapporteerde graad 3 of 4 adverse event was hypertensie; in 5,7% van de patiënten in de daratumumabgroep en 4,6% van de patiënten in de actieve-monitoringgroep. AEs leidden tot discontinuering van de behandeling in 5,7% van de patiënten in de daratumumabgroep.

De onderzoekers concluderen dat onder patiënten met SMM, subcutaan daratumumab geassocieerd was met significant lager risico van progressie tot actief multipel myeloom of overlijden, en met een significant hogere OS dan actieve monitoring.

1.Dimopoulos MA, Voorhees PM, Schjesvold F et al. Daratumumab or active monitoring for high-risk smoldering multiple myeloma. N Engl J Med 2024; epub ahead of print

Summary: The multinational phase 3 AQUILA trial found that among patients with high-risk smoldering multiple myeloma, subcutaneous daratumumab monotherapy was associated with a significantly lower risk of progression to active multiple myeloma or death and higher overall survival than active monitoring.

---

  Reageren op dit artikel is mogelijk na registratie.  (Login)

De multinationale fase 3-studie SEQUOIA vergeleek de oraal beschikbare BTK-remmer zanubrutinib versus de combinatie van bendamustine en rituximab (BR) als eerstelijns behandeling voor CLL/SLL. De primaire analyse van de studie, na mediaan 26,2 maanden follow-up, liet zien dat de progressievrije overleving significant beter was in de zanubrutinibgroep dan in de BR-groep. Dr. Mazyar Shadman (Fred Hutchinson Cancer Center, Seattle WA) en collega’s publiceren in het Journal of Clinical Oncology resultaten van de studie na mediaan 61,2 maanden follow-up.¹



SEQUOIA werd uitgevoerd in 153 centra in veertien landen. De studie includeerde patiënten in de leeftijd van 65 jaar of ouder, of 18 jaar of ouder met comorbiditeiten, en een ECOG performance status 2 of beter. Patiënten zonder del(17)(p13.1) werden 1:1 gerandomiseerd naar zanubrutinib (n=241) of BR (n=238). Na mediaan 61,2 maanden follow-up was de mediane progressievrije overleving niet bereikt in de zanubrutinibgroep versus 44,1 maanden in de BR-groep (HR 0,29; p=0,0001). Langere PFS met zanubrutinib dan met BR werd gezien onder patiënten met gemuteerde IGHV-genen (HR 0,40; p=0,0003) en patiënten zonder gemuteerde IGHV-genen (HR 0,21; p<0,0001). De mediane overall survival werd in geen van beide armen bereikt, met 60-maands OS-percentages 85,5% in de zanubrutinibgroep en 85,0% in de BR-groep. Er waren geen nieuwe veiligheidssignalen. In de zanubrutinibgroep werd atriumfibrilleren gezien in 7,1% van de patiënten.

De onderzoekers concluderen dat de follow-up resultaten van de studie uitwijzen dat onder patiënten met niet-eerder behandeld CLL/SLL zanubrutinib tot betere resultaten leidde dan BR.

1.Shadman M, Munir T, Robak T et al. Zanubrutinib versus bendamustine and rituximab in patients with treatment-naïve chronic lymphocytic leukemia/small lymphocytic lymphoma: median 5-year follow-up of SEQUOIA. J Clin Oncol 2024-02265

Summary: Median five-year follow-up of the multinational phase 3 SEQUOIA trial showed that among patients with previously untreated CLL/SLL, the oral BTK inhibitor resulted in longer progression-free survival compared with the combination of bendamustine-rituximab.

---

  Reageren op dit artikel is mogelijk na registratie.  (Login)

Sinds de publicatie van de AMPLIFY-studie wordt vaste-duur acalabrutinib, venetoclax, en obinutuzumab (AVO) gezien als een nieuwe standaard eerstelijns behandeling voor CLL met wildtype TP53. Een multicenter fase 2-studie in de Verenigde Staten heeft eerstelijns AVO geëvalueerd in een CLL-populatie die was verrijkt met patiënten met hoog-risico ziekte, gedefinieerd als TP53-veranderingen. Dr. Matthew Davids (Dana-Farber Cancer Institute, Boston MA) en collega’s publiceren de studie in het Journal of Clinical Oncology.¹

De studie includeerde 72 patiënten, onder wie 45 met TP53-verandering, die eerstelijns AVO kregen. Het primaire eindpunt was complete respons (CR) met niet-detecteerbare meetbare residuele ziekte in het beenmerg (BM-uMRD) bij het begin van cyclus 16. Dit eindpunt werd bereikte door 42% van de patiënten met TP53-verandering en 42% van alle geïncludeerde patiënten; de percentages met BM-uMRD waren 71% respectievelijk 78%. Hematologische toxiciteiten waren voornamelijk laaggradig en cardiovasculaire toxiciteiten en bloeding-complicaties waren infrequent. Na mediaan 55,2 maanden follow-up was progressie gezien in tien patiënten, inclusief vier met transformatie, en waren drie patiënten overleden. De vier-jaars percentages voor progressievrije overleving en overall survival waren 70% respectievelijk 96% onder de patiënten met TP53-verandering en 88% respectievelijk 100% onder de patiënten zonder TP53-verandering.

De onderzoekers concluderen dat eerstelijns AVO actief was en verdragen werd onder patiënten met hoog-risico CLL.

1.Davids MS, Ryan CE, Lampson BL et al. A phase II study of acalabrutinib, venetoclax, and obinutuzumab (AVO) in a treatment-naïve CLL population enriched for high-risk disease. J Clin Oncol 2024-02503

Summary: A multicenter phase 2 trial in the United States found activity and tolerability of first-line acalabrutinib, venetoclax, and obinutuzumab (AVO) in a CLL-population enriched for high-risk disease.

---

  Reageren op dit artikel is mogelijk na registratie.  (Login)