Logo Jan Blom
Login

Oncologisch onderzoek.nl

Nieuws

Ripretinib voor gevorderd GIST met verschillende KIT/PDGFRA-mutaties: analyse van INVICTUS (0)
2021-09-10 13:30   ( Nieuws )
Tags:  advanced GIST with heterogenous KIT PDGFRA mutations ripretinib
Prof. Sebastian BauerDe meeste patiënten met gastro-intestinale stromatumoren (GIST) hebben activerende mutaties in KIT/PDGFRA, en hebben aanvankelijk respons op TKIs, maar ontwikkeling van secundaire mutaties kan resulteren in recidiverende ziekte. Ripretinib is een TKI met activiteit voor een breed spectrum van KIT- en PDGFRA-mutaties. De multinationale fase 3-studie INVICTUS randomiseerde patiënten met eerder-behandeld gevorderd GIST (tenminste drie eerdere TKIs) 2:1 naar ripretinib 150 mg eenmaal daags (n=85) of placebo (n=44). In 2020 is gepubliceerd dat de progressievrije overleving significant langer was met ripretinib dan met placebo. Prof. Sebastian Bauer (Universiteit van Duisburg-Essen) en collega’s publiceren in Clinical Cancer Research een analyse van de activiteit van ripretinib voor GIST met verschillende typen KIT/PDGFRA-mutaties in INVICTUS.1

Aan de hand van analyses van voor begin van de behandeling verzameld tumorweefsel of circulerend tumor DNA stelden de onderzoekers vast dat de meest-voorkomende primaire mutaties werden gezien in KIT exon 11 (61,2% van de ripretinib-patiënten en 77,3% van de placebo-patiënten) en KIT exon 9 (18,8% en 15,9%). Patiënten in de ripretinib-groep hadden betere PFS dan patiënten in de placebogroep ongeacht het type mutatie (exon 11 p<0,0001, exon 9 p=0,0023, exon13 p<0,0001, exon 17 p<0,0001). Onder patiënten zonder KIT/PDGFRA-mutaties in tumorweefsel liep de PFS uiteen van 2 tot 23 maanden met ripretinib versus 0,9 tot 10,1 maanden met placebo.

De onderzoekers concluderen dat ripretinib klinisch relevante activiteit had over een brede range van mutatiesubgroepen in eerder-behandeld gevorderd GIST.

1.Bauer S, Heinrich MC, George S et al. Clinical activity of ripretinib in patients with advanced gastrointestinal stromal tumor harboring heterogenous KIT/PDGFRA mutations in the phase 3 INVICTUS study. Clin Cancer Res 2021; epub ahead of print

Summary: Subgroup analysis of the phase 3 INVICTUS study showed that the switch-control tyrosine kinase inhibitor ripretinib was active for a broad range of KIT/PDGFRA mutations in advanced GIST in patients who were previously treated with 3 or more TKIs.


  Reageren op dit artikel is mogelijk na registratie.  (Login)

Veertig-jaars trends in late mortaliteit en levensverwachting na allogene BMT in de Verenigde Staten (0)
2021-09-10 12:00   ( Nieuws )
Tags:  allogeneic blood or marrow transplantation trends in late mortality and life expectancy
Prof. Smita BhatiaAllogene bloed- of beenmergtransplantatie (alloBMT) is een therapeutisch optie voor patiënten met hematologische maligniteiten. In de praktijk van alloBMT zijn de afgelopen vier decennia aanzienlijke veranderingen geïntroduceerd, waaronder inclusie van oudere patiënten, gebruik van alternatieve stamcelbronnen (perifeer-bloed stamcellen en navelstrengbloed) en gebruik van verlaagde-intensiteit conditionering. Een retrospectieve cohortstudie in drie Amerikaanse centra (City of Hope, University of Minnesota, University of Alabama at Birmingham) heeft veertig-jaars trends in late mortaliteit en levensverwachting na alloBMT geïnventariseerd. Prof. Smita Bhatia (UAB) en collega’s publiceren de studie in JAMA Oncology.1

De studie includeerde 4741 patiënten (57,7% mannen; mediane leeftijd op moment van alloBMT 33 jaar; range 0-75) die tenminste twee jaar overleefden na alloBMT tussen begin 1974 en eind 2014. De follow-up eindigde op 23 maart 2020. De cumulatieve incidentie van relapse-gerelateerde mortaliteit bereikte een plateau tien jaar na alloBMT, en was 12,2% (95%-bti 11,0-13,4) na dertig jaar. De incidentie van nonrelapse mortaliteit bleef echter toenemen, en was 22,3% (95%-bti 20,4-24,3) na dertig jaar. De belangrijkste van deze doodsoorzaken waren infectie, volgende maligniteiten, cardiovasculaire ziekte, en longziekte. Vergeleken met de algemene bevolking van de Verenigde Staten was dertig jaar na de alloBMT de relatieve mortaliteit in het cohort verhoogd (SMR 5,4; 95%-bti 4,0-7,1), met een 20,8% verlaging van de levensverwachting (gemiddeld 8,7 verloren levensjaren).

Vergeleken met 1974-1989 was de tien-jaars HR van all-cause mortaliteit lager in 1990-2004 (HR 0,67; 95%-bti 0,53-0,85) en 2005-2014 (HR 0,52; 95%-bti 0,39-0,69). Dit was ook het geval voor verloren levensjaren (1974-1989: 9,9 jaar; 1990-2004: 6,5 jaar; 2005-2014: 4,2 jaar). De verlaging van late mortaliteit was het meest uitgesproken in patiënten die alloBMT ondergingen voor de leeftijd van achttien jaar en patiënten die beenmergtransplantatie kregen.

De onderzoekers concluderen dat de late mortaliteit na alloBMT de afgelopen veertig jaar afgenomen is, maar dat de levensverwachting achterblijft bij die van de algemene bevolking. De afname van het risico van late mortaliteit was beperkt tot patiënten die op jeugdige leeftijd transplantatie ondergingen en patiënten die beenmergtransplantatie kregen.

1.Bhatia S, Dai C, Landier W et al. Trends in late mortality and life expectancy after allogeneic blood or marrow transplantation over 4 decades. A Blood or Marrow Transplant Survivor Study report. JAMA Oncol 2021.3676

Summary: A retrospective cohort study of 4741 patients who lived 2 or more years after allogeneic blood or marrow transplantation between 1974 and 2014, with follow-up to 2020, found that late mortality among recipients of of alloBMT has decreased over the past 40 years; however, life expectancy was not restored to expected rates compared with the general population. Furthermore, the reduction in risk of late mortality was confined to those who underwent transplantation at a younger age or those who received bone marrow.


  Reageren op dit artikel is mogelijk na registratie.  (Login)

Multinationale fase 1-2 studie van subcutaan epcoritamab voor recidiverend of refractair B-cel non-Hodgkin lymfoom (0)
2021-09-09 15:00   ( Nieuws )
Tags:  R R B-NHL epcoritamab
Dr. Martin HutchingsEr zijn weinig behandelopties voor patiënten met recidiverend of refractair B-cel non-Hodgkin lymfoom (R/R B-NHL). Epcoritamab is een bispecifiek antilichaam gericht op CD3 en CD20 dat T-cel gemedieerde cytotoxische activiteit tegen CD20+ maligne B-cellen induceert. Een fase 1-2 studie in tien centra in Denemarken, Nederland, Spanje, en het Verenigd Koninkrijk heeft veiligheid en werkzaamheid van epcoritamab monotherapie voor R/R B-NHL geëvalueerd. Dr. Martin Hutchings (Rigshospitalet, Kopenhagen) en collega’s publiceren de studie in The Lancet.1

De studie includeerde 68 patiënten met CD20+ R/R B-NHL die oplopende doseringen (van 0,0128 tot 60 mg) subcutaan epcoritamab kregen in 28-daagse cycli. Er werden geen doserings-limiterende toxiciteiten gezien, en als aanbevolend fase 2-dosering werd gekozen voor 48 mg. Veel gerapporteerde adverse events waren pyrexie (69% van de patiënten) vooral geassocieerd met cytokine release syndrome 59%; alleen graad 1 of 2) en injectieplaatsreacties (47%, 31 van 32 patiënten graad 1). Er waren geen discontinueringen wegens treatment-related adverse events.

De ORR in de groep patiënten met DLBCL was 68% (95%-bti 45-86) met complete respons in 45% van de patiënten die 12-60 mg doseringen kregen. Met 48 mg was de ORR 88% (47-100) net complete respons in 38%. De ORR in de groep patiënten met folliculair lymfoom was 90% (55-100) met complete respons in 50% van de patiënten die 0,76-48 mg doseringen kregen. Epcoritamab induceerde robuuste en duurzame B-celdepleties and CD4+ en CD8+ T-celactivering en –expansie, met bescheiden toename van de cytokineniveaus.

De onderzoekers concluderen dat epcoritamab monotherapie verdragen werd en veelbelovende activiteit had voor R/R B-NHL.

1.Hutchings M, Mous R, Roost Clausen M et al. Dose escalation of subcutaneous epcoritamab in patients with relapsed or refractory B-cell non-Hodgkin lymphoma: an open-label, phase 1/2 study. The Lancet 2021; epub ahead of print

Summary: Patients with relapsed or refractory B-cell non-Hodgkin lymphoma have few treatment options. Epcoritamab is a novel bispecific antibody that targets CD3 and CD20 and induces T-cell-mediated cytotoxic activity against CD20+ malignant B-cells. A multinational phase 1-2 study found tolerability and promising activity of epcoritamab in patients with relapsed or refractory B-cell non-Hodgkin lymphoma.


  Reageren op dit artikel is mogelijk na registratie.  (Login)

Consequenties van negatieve bevestigende studies na versnelde FDA-goedkeuring voor oncologie-geneesmiddelen (0)
2021-09-09 13:30   ( Nieuws )
Tags:  accelerated FDA approval cancer drugs consequences of negative confirmatory trials
Dr. Bishal GyawaliSommige geneesmiddelen voor maligniteiten krijgen versnelde goedkeuring door de autoriteiten als in klinische studies het bepalen van klinisch eindpunt, zoals overall survival, lang duurt en surrogaat-eindpunten gunstige werkzaamheid suggereren. Het klinisch profijt van de middelen dient dan in post-approval studies alsnog aangetoond worden. Dr. Bishal Gyawali (Queen’s University, Kingston, Canada) en collega’s publiceren in The BMJ een analyse van de praktijk na negatief resultaat van een post-approval studie na versnelde goedkeuring door de FDA.1



In de FDA-database van alle oncologiemiddelen die tussen het begin van het versnelde-goedkeuringsprogramma in 1992 en eind 2020 accelerated approval kregen identificeerden de onderzoekers 18 indicaties (10 middelen) met negatieve resultaten van de post-approval studies. De goedkeuring voor 11 van deze indicaties (61%) werd vrijwillig door de producent teruggegeven, en de goedkeuring voor één indicatie (bevacizumab voor mammacarcinoom) werd door de FDA ingetrokken. De overige zes (33%) indicaties zijn nog steeds goedgekeurd. De NCCN-richtlijnen geven een hoog niveau van aanbeveling (categorie 1 voor één en categorie 2A voor zeven) voor versneld-goedgekeurde middelen met negatieve post-approval studies.

De onderzoekers concluderen dat een relatief hoog percentage van versneld-goedgekeurde oncologiegeneesmiddelen na falen van post-approval studies formele FDA-goedkeuring behield. Klinische richtlijnen dienen beter aangepast te worden aan resultaten van post-approval studies.

1.Gyawali B, Rome BN, Kesselheim AS. Regulatory and clinical consequences of negative confirmatory trials of accelerated approval cancer drugs: retrospective observational study. BMJ 2021;374:n1959

Summary: A retrospective observational study of FDA and NCCN reports found that cancer drug indications that received accelerated approval often remained on formal FDA approved drug labelling and continued to be recommended in clinical guidelines several years after post-approval trials showed no improvement in the primary efficacy end point. Clinical guidelines should better align with the results of post-approval trials of cancer drugs that received accelerated approval.


  Reageren op dit artikel is mogelijk na registratie.  (Login)

Associatie van COVID-19 lockdown met tumorlast in patiënten met nieuw-gediagnostiseerd mCRC (0)
2021-09-09 12:00   ( Nieuws )
Tags:  newly diagnosed metastatic colorectal cancer tumor burden COVID-19 lockdown
Prof. Alain ThierryDe COVID-19 pandemie is geassocieerd met substantiële reductie van screening en verwijzing onder patiënten met maligniteiten. Een analyse onder deelnemers van de Franse fase 2-studie PANIRINOX heeft de impact van de lockdown op de tumorlast van patiënten met nieuw-gediagnostiseerd metastatisch colorectaalcarcinoom (ND mCRC) geïnventariseerd. Prof. Alain Thierry (Université de Montpellier) en collega’s publiceren de analyse in JAMA Network Open.1

PANIRINOX, in achttien centra in Frankrijk, vergelijkt FOLFIRINOX plus panitumumab versus FOLFOX plus panitumumab voor ND mCRC, gestratificeerd naar RAS-status bepaald in circulerend tumor DNA. Patiënten werden gerecruteerd tussen 10 november 2019 en 4 september 2020. In het voorjaar van 2020 werd in Frankrijk de lockdown ingesteld. De nu gepubliceerde analyse heeft betrekking op de mediane plasma ctDNA-concentratie in de patiënten die werden gescreend tussen 10 november 2019 en 9 maart 2020, vergeleken met patiënten die werden gescreend tussen 13 mei 2020 en 4 september 2020.

Onder de 80 patiënten in de analyse werden 40 gescreend voor en 40 gescreend na het instellen van de lockdown (48 mannen en 32 vrouwen, mediane leeftijd 63 jaar; range 37-77). De mediane ctDNA-concentratie was statistisch significant hoger in patiënten die nieuw-diagnostiseerd werden na instelling van de lockdown dan in patiënten met een diagnose voor het instellen van de lockdown (119,2 ng/ml versus 17,3 ng/ml; p<0,001). Patiënten met een ctDNA-concentratie hoger dan de mediaan (24,4 ng/ml) hadden statistisch significant kortere mediane overleving dan patiënten met ctDNA-concentratie lager dan de mediaan (14,7 versus 20,0 maanden; HR 1,74; p=0,005).

De onderzoekers concluderen dat de tumorlast hoger was in patiënten met een mCRC-diagnose na het instellen van de lockdown dan in patiënten met een diagnose voor het instellen van de lockdown.

1.Thierry AR, Pastor B, Pisareva E et al. Association of COVID-19 lockdown with the tumor burden in patients with newly diagnosed metastatic colorectal cancer. JAMA Network Open 2021;4:e2124483

Summary: Analysis in the cohort of the French multicenter PANIRINOX study found that patients with a new mCRC diagnosis after the first COVID-19 lockdown, compared with patients with a new mCRC diagnosis before the lockdown, had a higher tumor burden (median ctDNA concentration 119.2 ng/ml versus 17.3 ng/ml; p<0.001). Patients with a higher than median ctDNA concentration, compared with patients with a lower that median ctDNA concentration, had shorter median survival (14.7 versus 20.0 months; HR 1.74; p=0.005).


  Reageren op dit artikel is mogelijk na registratie.  (Login)

Multinationale fase 1b-studie van cabozantinib plus atezolizumab voor gevorderd niercelcarcinoom (0)
2021-09-08 15:00   ( Nieuws )
Tags:  COSMIC-021 study aRCC cabozantinib plus atezolizumab
Prof. Sumanta PalDe opties voor behandeling van gevorderd heldercellig niercelcarcinoom (ccRCC) zijn de laatste jaren uitgebreid met de goedkeuring van nieuwe TKIs en ICIs, en TKI-ICI combinaties. Voor gevorderd niet-heldercellig (ncc)RCC bestaat geen goedgekeurde standaard-behandeling. De multinationale fase 1b-studie COSMIC-021 evalueert de combinatie van de multitarget TKI cabozantinib en de PD-L1 remmer atezolizumab voor gevorderde solide tumoren. Prof. Sumanta Pal (City of Hope Comprehensive Cancer Center, Duarte CA) en collega’s publiceren in het Journal of Clinical Oncology resultaten van de studie in de cohorten met gevorderd ccRCC en gevorderd nccRCC.1

De studie includeerde 102 volwassen patiënten met gevorderd RCC. De patiënten kregen oraal cabozantinib 40 mg eenmaal daags (ccRCC en nccRCC) of 60 mg eenmaal daags (alleen ccRCC) plus intraveneus atezolizumab 1200 mg iedere drie weken. Het primaire eindpunt was lokaal-beoordeelde objective response rate. De mediane follow-up was 25,8 maanden voor de 40-mg ccRCC-groep (n=34), 15,3 maanden voor de 60-mg ccRCC-groep (n=36), en 13,3 maanden voor de nccRCC-groep (n=32).


De figuur toont resultaten van de studie (A: ccRCC 40-mg; B: ccRCC 60-mg; C: nccRCC). De ORR was 53% (80%-bti 41-65) in de 40-mg ccRCC-groep en 58% (46-70) in de 60-mg ccRCC-groep met complete respons in 3% respectievelijk 11% van de patiënten. De mediane progressievrije overleving, een exploratief eindpunt, was 19,5 respectievelijk 15,1 maanden. In het nccRCC-cohort was de ORR 31% (80% bti 20-44) zonder complete responsen, en was de mediane PFS 9,5 maanden. Graad 3 of 4 treatment-related adverse events werden gerapporteerd voor 71% van de patiënten in de 40-mg ccRCC-groep, 67% van de patiënten in de 60-mg ccRCC-groep, en 38% van de patiënten in de nccRCC-groep; TRAEs resulterend in discontinuering van beide middelen werden gerapporteerd voor respectievelijk 15%, 6% en 3%. Er waren geen graad 5 TRAEs.

De onderzoekers concluderen dat de combinatie van cabozantinib en atezolizumab bemoedigende activiteit had en acceptabel verdragen werd door patiënten met gevorderd ccRCC of nccRCC.

1.Pal SK, McGregor B, Suárez C et al. Cabozantinib in combination with atezolizumab for advanced renal cell carcinoma: results from the COSMIC-021 study. J Clin Oncol 2021; epub ahead of print

Summary: The multinational phase 1b COSMIC-021 study evaluates cabozantinib plus atezolizumab for various advanced solid tumors. In the cohorts with advanced clear cell renal cell carcinoma and advanced non-clear cell renal cell carcinoma the combination had encouraging clinical activity and acceptable tolerability.


  Reageren op dit artikel is mogelijk na registratie.  (Login)

Impact van experimentele moleculair-gematchte behandeling op uitkomsten van maligniteiten (0)
2021-09-08 13:30   ( Nieuws )
Tags:  MAST study impact of experimental molecular-matched therapies on cancer outcomes
Dr. Desamparados RodaDe ontdekking van moleculaire veranderingen als drivers van maligniteiten heeft geresulteerd in de ontwikkeling van precisiegeneesmiddelen voor selectieve gerichte therapie. De MAST-studie, in het Hospital Clínico Universitario de Valencia (Spanje) heeft de verbetering van uitkomsten geïnventariseerd in patiënten met gevorderde solide maligniteiten die na next-generation sequencing (NGS) een op hun specifieke tumor toegesneden behandeling kregen. Dr. Desamparados Roda en collega’s publiceren de studie in het British Journal of Cancer.1

Onder de 233 patiënten die succesvolle NGS ondergingen waren er naar het oordeel van een multidisciplinary tumor board 63 die in aanmerking kwamen voor standaard-therapie en 24 voor wie op de verandering gerichte therapie beschikbaar was. Het primaire eindpunt was progressievrije overleving, beoordeeld aan de hand van het percentage patiënten met een tenminste 1,3 maal langere PFS op gerichte therapie (PFS2) dan op eerdere therapie (PFS1).

De figuur laat zien dat de PFS1 niet verschilde tussen beide groepen (panel b) maar dat de PFS2 significant langer was in de groep met gerichte therapie (panel a); dat na progressie meer patiënten in de gerichte-therapiegroep volgende behandelingen kregen (panel d); en dat 33% in de gerichte-therapiegroep een PFS2/PFS1-ratio hoger dan 1,3 hadden (panel c). Dit was het geval voor slechts 7,9% van de patiënten in de niet-gerichte therapiegroep (p=0,008).

De onderzoekers concluderen dat moleculair-gerichte therapie vergeleken met standaard-therapie resulteerde in betere uitkomsten. De studie onderstreept het belang van een molecular tumor board voor het evalueren van resultaten van NGS-analyses.

1.Gambardella V, Lombardi P, Carbonell-Asins J et al. Molecular profiling of advanced solid tumors. The impact of experimental molecular-matched therapies on cancer patient outcomes in early-phase trials: the MAST study. Br J Cancer 2021; epub ahead of print

Summary: The MAST study in Spain compared outcomes of advanced cancer patients receiving molecular-matched therapies versus standard therapies. Among the 87 eligible patients the matched therapy group versus the standard therapy group had higher median PFS2 (6.47 months versus 2.76 months; p=0.022), while the proportion of patients with a PFS2/PFS1 ratio over 1.3 was significantly higher in the matched therapy group (33% versus 8%; p=0.008).


  Reageren op dit artikel is mogelijk na registratie.  (Login)

Cumulatieve incidentie van cisplatine-geïnduceerd gehoorverlies in kinderen met maligniteiten (0)
2021-09-08 11:55   ( Nieuws )
Tags:  children with cancer cumulative incidence of CIHL
Annelot MeijerOtotoxiciteit is een veel-voorkomende bijwerking van cisplatinebehandeling. Een retrospectieve studie in Canada heeft de cumulatieve incidentie van cisplatine-geïnduceerd gehoorverlies (CIHL) geïnventariseerd in kinderen die cisplatine kregen voor maligniteiten. PhD-student Annelot Meijer (Prinses Máxima Centrum, Utrecht) en collega’s publiceren de studie in Cancer.1


De studie includeerde 368 patiënten die tot drie jaar na de start van de behandeling 2052 audiologische bepalingen ondergingen. Onder kinderen in de leeftijd van vijf jaar en jonger was de cumulatieve incidentie van CIHL 27% (95%-bti 21-35) drie maanden na de start van de behandeling, 61% (53-69) één jaar na de start van de behandeling, en 75% (66-84) drie jaar na de start van de behandeling. Onder kinderen ouder dan vijf jaar was de cumulatieve incidentie van CIHL na drie jaar significant (p<0,001) lager (48%; 95%-bti 37-62). Onwikkeling van CIHL in de tijd werd verder beïnvloed door hogere cumulatieve cisplatinedosering na drie maanden (per toename met 100 mg/m2 HR 1,20; 95%-bti 1,01-1,41), vincristine (HR 2,87; 1,89-4,36), en duur van concomitant toegediende antibiotica (meer dan dertig dagen HR 1,85; 1,17-2,95).

De onderzoekers concluderen de cumulatieve incidentie van CIHL in jonge kinderen hoger was dan in oudere kinderen, en dat CIHL tijdens de behandeling vroeg tot ontwikkeling komt. Het beloop van CIHL werd verder beïnvloed door de totale cumulatieve dosering van cisplatine en andere ototoxische medicatie. De resultaten onderstrepen het belang van audiologische monitoring bij iedere cisplatinecyclus.

1.Meijer AJM, Li KH, Brooks B et al. The cumulative incidence of cisplatin-induced hearing loss in young children is higher and develops at an early stage during therapy compared with older children based on 2052 audiological assessments. Cancer 2021; epub ahead of print

Summary: A retrospective study in Canada investigated the development of cisplatin-induced hearing loss (CIHL) over time in children with cancer. In children aged 5 years or younger, the cumulative incidence of CIHL was higher compared with that in older children and developed early during therapy. The course of CIHL was further influenced by the total cumulative dose of cisplatin and other otoxic medication.


  Reageren op dit artikel is mogelijk na registratie.  (Login)