Oncologisch onderzoek.nl

Datopotamab deruxtecan (Dato-DXd) is een op TROP2-gericht antibody-drug conjugate. De multinationale fase 3-studie TROPION-Breast01 vergeleek Dato-DXd met investigators’s choice van chemotherapie (ICC) voor patiënten met eerder-behandeld metastatisch of niet-resectabel HR-positief HER2-negatief mammacarcinoom (HR+/HER2- BC). Prof. Aditya Bardia (Massachusetts General Hospital, Boston) en collega’s publiceren de studie in het Journal of Clinical Oncology.¹

De studie includeerde volwassen HR+/HER2- BC-patiënten die ziekteprogressie hadden op endocriene therapie of voor wie endocriene therapie niet geschikt was, en één of twee eerdere lijnen chemotherapie hadden gekregen in de inoperabele/metastatische setting. De patiënten werden 1:1 gerandomiseerd naar Dato-DXd 6 mg/kg iedere drie weken (n=365) of ICC (n=367; keus uit eribuline, vinorelbine, capecitabine, en gemcitabine). De twee coprimaire eindpunten waren centraal geblindeerd beoordeelde progressievrije overleving en overall survival.


De figuur laat zien dat de PFS significant beter was in de Dato-DXd groep dan in de ICC-groep (mediaan 6,9 versus 4,9 maanden; HR 0,63; p<0,0001) en dat ook de tijd tot volgende behandeling langer was in de Dato-DXd groep dan in de ICC-groep (mediaan 8,2 versus 5 maanden; HR 0,53; 95%-bti 0,45-0,64). Er was een consistent PFS-profijt in onderscheiden subgroepen. De OS data waren op het moment van de nu gepubliceerde analyse nog niet matuur, maar er was een trend van betere OS met Dato-DXd versus ICC (HR 0,84; 95%-bti 0,62-1,14). Graad 3 of hoger treatment-related adverse events waren minder frequent in de Dato-DXd groep dan in de ICC-groep (20,8% versus 44,7%).

De onderzoekers concluderen dat deze resultaten Dato-DXd steunen als nieuwe behandelingsoptie voor patiënten met niet-resectabel of metastatisch HR+/HER- BC die in deze setting één of twee eerdere lijnen chemotherapie gekregen hebben.

1.Bardia A, Jhaveri K. Im S-A et al. Datopotamab deruxtecan versus chemotherapy in previously treated inoperable/metastatic hormone receptor-positive human epidermal growth factor receptor 2-negative breast cancer: primary results from TROPION-Breast01. J Clin Oncol 2024-00920

Summary: The multinational phase 3 TROPION-Breast01 trial found that datopotamab deruxtecan compared with investigator’s choice of chemotherapy resulted in improved PFS and better safety among patients with inoperable/metastatic HR+/HER2- breast cancer who had received one or two previous lines of chemotherapy in this setting.

---

  Reageren op dit artikel is mogelijk na registratie.  (Login)

Androgeendeprivatietherapie (ADT) voor gelokaliseerd prostaatcarcinoom onderdrukt de testosteronproductie en de groei van tumorcellen. Er is emerging evidence dat ADT ook de immuun-kenmerken van de microömgeving van de tumoren (TME) kan moduleren. Een multicenter retrospectieve studie in de Verenigde Staten heeft de impact van ADT op het immuunfenotype van gelokaliseerd prostaatcarcinoom geïnventariseerd. Dr. Matthew Dallos (Memorial Sloan Kettering Cancer Center, New York) en collega’s publiceren de studie in Clinical Cancer Research.¹

De onderzoekers analyseerden 49 chirurgisch verwijderde primaire prostaattumoren na geen ADT of 4, 7, of 14 dagen degarelix voor aanvang van de chirurgie. Degarelix bleek te resulteren in verandering van de gewoonlijk neutrale prostaat-TME in een geïnflammeerde omgeving binnen enkele dagen. De onderzoekers zagen een toename door ADT van geactiveerde CD8 T-cellen, een toename van suppressieve regulatorische T-cellen(Tregs), en een toename van pro-inflammatoire M1-like tumor-geassocieerde macrofagen. Er werden ook veranderingen in de tumorcellen gezien, waaronder opregulering van antigeenpresentatie door MHC klassen I en II, en onverwacht een afname van het “don’t eat me” signaal CD47.

De onderzoekers concluderen dat prechirurgische ADT een specifiek immuunfenotype induceert in gelokaliseerd prostaatcarcinoom.

1.Dallos MC, Obradovic AZ, McCann P et al. Androgen deprivationtherapy drives a distinct immune phenotype in localized prostate cancer. Clin Cancer Res 2024-0060

Summary: A multicenter retrospective trial in the USA found that androgen deprivation therapy drives a distinct immune phenotype in localized prostate cancer

---

  Reageren op dit artikel is mogelijk na registratie.  (Login)

De derde-generatie ALK-remmer lorlatinib is geassocieerd met verbetering van oncologische uitkomsten van niet-kleincelling longcarcinoom (NSCLC) met ALK-rearrangement, maar ook met adverse events (AEs) waaronder hyperlipidemie en aandoeningen van het centraal zenuwstelsel. Een retrospectieve studie in het National Cancer Center Hospital (Tokio, Japan) heeft in lorlatinib-behandelde patiënten de associaties van serumconcentraties van lorlatinib met deze AEs en de klinische impact van doseringsmodificaties geïnventariseerd. Dr. Yuichiro Ohe en collega’s publiceren de studie in Lung Cancer.¹

De studie includeerde 55 patiënten (mediane leeftijd 59 jaar; range 23-79) die tussen november 2018 en augustus 2022 in het ziekenhuis lorlatinib kregen als tweedelijns behandeling na falen van ALK-tyrosinekinase remmer voor NSCLC met ALK-rearrangement. Graad 3 of hoger AEs werden gezien in 25 patiënten (45%); in 23 patiënten (42%) was doseringsverlaging vereist. Onder de 36 patiënten met beschikbare gegevens over serumconcentraties van lorlatinib op dag 28 (±14) zonder doseringsmodificaties, waren de serumconcentraties significant hoger onder de patiënten met graad ≥ 3 AEs dan onder patiënten zonder graad ≥ 3 AEs (mediaan 462 ng/ml versus 177 ng/ml; p<0,01). Onder acht patiënten met gegevens op meerdere tijdstippen na doseringsmodificatie werd gezien dat de modificatie resulteerde in effectieve verlaging van de serumconcentraties, en kon de behandeling met lorlatinib worden voortgezet. Er was geen significant verschil in de landmarkanalyse van progressievrije overleving tussen patiënten met doseringsmodificatie in de eerste zestien weken en patiënten zonder doseringsmodificatie (mediaan 24,8 maanden versus 10,1 maanden; p=0,46).

De onderzoekers concludereb dat doseringsmodificatie van lorlatinib geassocieerd was met succesvol management van AEs en verlaging van de serumconcentratie van lorlatinib.

1.Igawa YS, Yoshida T, Makihira R et al. Association between lorlatinib blood concentration and adverse events and clinical impact of dose modification. Lung Cancer 2024-00488-4

Summary: A retrospective study at the National Cancer Center Hospital (Tokyo, Japan) found that lorlatinib serumconcentration was high in patients with grade ≥ 3 adverse events, whereas dose modification effectively reduced AEs, facilitating ongoing adminstration of lorlatinib in patients with ALK-rearranged NSCLC.

---

  Reageren op dit artikel is mogelijk na registratie.  (Login)

Patiënten met mammacarcinoom en TP53-kiemlijnvarianten zouden een verhoogd risico kunnen hebben van radiotherapie (RT)-geassocieerde secundaire maligniteiten, maar de mate van risicoverhoging is niet bekend. Een retrospectieve analyse van prospectief-bijgehouden databases van twee centra in de Verenigde Staten heeft het risico van sarcoom na RT in deze patiënten geëvalueerd. Dr. Lior Braunstein (Memorial Sloan Kettering Cancer Center, New York) en collega’s publiceren de analyse in JAMA Oncology.¹

De onderzoekers identificeerden 91 mammacarcinoompatiënten met waarschijnlijk pathogene TP53 –kiemlijnvarianten (PV) of TP53-kiemlijnvarianten van onbekende significantie (VUS). Veertig patiënten kregen RT (28 PV, 12 VUS) en 51 kregen geen RT (41 PV, 10 VUS). De patiënten die RT kregen hadden een hoger tumorstadium (T1: 57% geen RT versus 35% RT; p=0,04), hoger aantal betrokken axillaire klieren (N0: 71% geen RT versus 42% RT; p=0,01), en hogere graad histologische kenmerken (graad 3: 25% geen RT versus 38% RT; p<0,001). De mediane leeftijd onder de TP53 PV-dragers die RT kregen was 35 jaar (IQR 30-45) met een mediane follow-up van 14 jaar (8-18). De mediane leeftijd in het propensity score (PS)-gematchte controlecohort, bestaande uit niet-geselecteerde mammacarcinoompatiënten die adjuvante RT kregen, was 38 jaar (IQR 32-43) met een mediane follow-up van 11 jaar (8-12). Onder de 28 TP53 PV dragers die RT kregen ontwikkelden 3 een secundair in-field sarcoom (15-jaar risico 8,8%; 95%-bti 1,4-25), vergeleken met geen gebeurtenissen onder 420 PS-gematchte controles. Er waren geen in-field sarcomen onder de 12 TP53 VUS-dragers die RT kregen, en evenmin onder de 12 TP53 variantdragers die geen RT kregen. Het tien-jaars risico van het ontwikkelen van any secundaire maligniteit was niet significant verschillend tussen TP53 PV-dragers die RT kregen en TP53 PV-dragers die geen RT kregen (22,5% versus 38%; p=0,55).

De onderzoekers concluderen dat het longitudinale risico van in-field sarcoom onder mammacarcinoompatiënten met TP53 PVs die RT kregen 8,8% na vijftien jaar bedroeg, significant hoger dan in de algemene bevolking.

1.Cederquist GY, Boe LA, Walsh M et al. Radiation-associated secondary cancer in patients with breast cancer harboring TP53 germline variants. JAMA Oncology 2024; epub ahead of print

Summary: Retrospective analysis of prospectively maintained institutional databases found that the longitudinal risk of radiotherapy-associated in-field sarmoma in breast cancer patients harboring TP53 germline variants was 8.8% at 15 years – signifcantly increased compared with that of the general populaton.

---

  Reageren op dit artikel is mogelijk na registratie.  (Login)

Er is geen duidelijkheid over de optimale behandeling van heldercellig ovariumcarcinoom (OCCC) dat recidiveert na eerstelijns chemotherapie. De fase 2-studie INOVA, in acht academische centra in China, heeft de combinatie van sintilimab en bevacizumab voor recidiverend of persistent OCCC geëvalueerd. Prof. Qinglei Gao (Huazhong Universiteit, Wuhan) en collega’s publiceren de studie in The Lancet Oncology.¹




INOVA includeerde 41 patiënten in de leeftijd van 18 tot en met 75 jaar met een ECOG performance status 2 of beter die tenminste één cyclus platina-bevattende chemotherapie hadden gekregen voor histologisch bevestigd OCCC. De patiënten kregen intraveneus sintilimab 200 mg en bevacizumab 15 mg/kg iedere drie weken tot ziekteprogressie. Het primaire eindpunt was centraal onafhankelijk beoordeelde objectieve respons. Onder de 37 voor respons evalueerbare patiënten werd objectieve respons gezien in 15 patiënten (ORR 40,5%; 95%-bti 24,8-57,9) onder wie 5 met complete respons (14%). Drie patiënten (7%) hadden graad 3 treatment-related adverse events (proteïnurie, myocarditis, en rash), en er waren geen graad 4 of 5 TRAEs.

De onderzoekers concluderen dat de combinatie van sintilimab en bevacizumab veelbelovende antitumoractiviteit en manageable veiligheid had onder patiënten met recidiverend of persistent OCCC.

1.Peng Z, Li H, Gao Y et al. Sintilimab combined with bevacizumab in relapsed or persistent ovarian clear cell carcinoma (INOVA): a multicentre, single-arm, phase 2 trial. Lancet Oncol 2024; epub ahead of print

Summary: The multicenter phase 2 INOVA trial in China found promising antitumor activity and manageable safety of the combination of sinitlimab and bevacizumab in patients with relapsed or persistent ovarian clear cell carcinoma.

---

  Reageren op dit artikel is mogelijk na registratie.  (Login)

De diffuus grootcellig B-cel lymfoom van Richter transformatie (DLBLC-RT) is chemoresistent en geassocieerd met slechte prognose. De fase 2-studie MOLTO, in vijftien centra in Italië en Zwitserland, heeft de chemotherapievrije eerstelijns combinatie van atezolizumab met venetoclax en obinutuzumab voor DLBCL-RT geëvalueerd. Dr. Alessandra Tedeschi (Niguarda Cancer Center, Milaan) en collega’s publiceren de studie in The Lancet Oncology.¹

De studie includeerde 28 volwassen patiënten (16 vrouwen en 12 mannen) die niet eerder behandeld waren voor DLBCL-RT en een ECOG performance status 2 of beter hadden. De patiënten kregen 35 drie-weekse cycli van de combinatie van atezolizumab met venetoclax en obinutuzumab. De mediane follow-up was 16,8 maanden (IQR 7,8-32,0). Het primaire eindpunt was percentage patiënten met respons op dag 21 van cyclus zes, met een ORR 67% als criterium voor klinische activiteit. Objectieve respons na cyclus zes werd gezien in 19 van 28 patiënten, voor een ORR van 67,9% (95%-bti 47,6-84,1). Graad 3 of hoger treatment-emergent adverse events werden gerapporteerd voor 17 patiënten (61%; 95%-bti 40,6-78,5) waarvan neutropenie het meest frequent was (39%; 21,5-59,4). Ernstige TRAEs weren gerapporteerd voor 8 patiënten (29%; 95%-bti 14,2-48,7), voornamelijk infecties (18%; 6,1-36,9). Twee patiënten overleden tijdens de studie, aan oorzaken die door de onderzoekers werden beoordeeld als niet direct samenhangend met de behandeling. Zes patiënten (21,4%) hadden immuun-gerelateerde bijwerking, die niet leidden tot discontinuering. Er werd geen tumor lysis syndrome gezien.

De onderzoekers concluderen dat de eerstelijns combinatie van atezolizumab, venetoclax, en obinutumumab actief en veilig was onder patiënten met DLBCL-RT.

1.Tedeschi A, Frustaci AM, Condoluci A et al. Atezolizumab, venetoclax, and obinutuzumab combination in Richter transformation diffuse large B-cell lymphoma (MOLTO): a multicentre, single-arm, phase 2 trial. Lancet Oncol 2024; epub ahead of print

Summary: The phase 2 MOLTO trial, at 15 centers in Italy and Switzerland, found promising activity and acceptable safety of the first-line chemotherapy-free combination of atezolizumab, venetoclax, and obinutuzumab for DLBCL-RT.

---

  Reageren op dit artikel is mogelijk na registratie.  (Login)

PD-1 blokkade door tislelizumab is goedgekeurd voor metastatisch urotheelcarcinoom maar niet als onderdeel van neoadjuvante therapie voor spierinvasief blaascarcinoom (MIBC). Een multicenter fase 2-studie in China heeft neoadjuvant tislelizumab met gemcitabine en cisplatine voor resectabel MIBC geëvalueerd. Prof. Tianxin Lin (Sun Yat-sen Universiteit, Guangzhou) en collega’s publiceren de studie in Nature Cancer.¹

De studie includeerde 65 patiënten met cT2-4aN0M0 MIBC. Na de neoadjuvante behandeling ondergingen 57 patiënten radicale cystectomie. Onder deze patiënten hadden 29 patiënten pathologisch complete respons (50,9%; 95%-bti 37,3-64,4) en 43 patiënten pathologische downstaging (75,4%; 62,2-85,9). Genomische en transcriptomische analyses lieten drie MIBC moleculaire subtypen zien: S1 (immune desert; n=19) met geactiveerde celcyclus-route, S2 (immune-excluded; n=13) met geactiveerde transforming growth factor-β route, en S3 (immune-inflamed; n=15) met opregulering van interferon-α en interferon-γ respons. Post hoc analyses lieten zien dat de percentages met pCR 16%, 77%, en 80% waren onder patiënten met S1 respectievelijk S2 en S3.

De onderzoekers concluderen dat neoadjuvant tislelizumab plus gemcitabine-cisplatine chemotherapie voor MIBC in specifieke groepen patiënten veelbelovende activiteit had.

1.Li K, Zhong W, Fan J et al. Neoadjuvant gemcitabine-cisplatin plus tislelizumab in persons with resectable muscle-invasive bladder cancer: a multicenter, single-arm, phase 2 trial. Nature Med 2024-00822-0

Summary: A multicenter phase 2 trial in China found promising activity of neoadjuvant tislelizumab plus gemcitabine and cisplatin chemotherapy for resectable muscle-invasive bladder cancer.

---

  Reageren op dit artikel is mogelijk na registratie.  (Login)

De mesenchymaal-epitheliale transitie (MET)-route speelt een rol in de pathogenese van geselecteerde patiënten met papillair niercelcarcinoom (PRCC). De fase 2-studie S1500, in 65 centra in Canada en de Verenigde Staten, vergeleek vier MET-remmers (sunitinib, cabozantinib, crizotinib, en savolitinib) voor gevorderd PRCC in patiënten die ten hoogste één eerdere lijn behandeling hadden gekregen. De crizotinib-arm en de savolitinib-arm werden wegens futiliteit gesloten. In 2021 is gepubliceerd dat de progressievrije overleving significant langer was met cabozantinib dan met sunitinib. Dr. Sumanta Pal (City of Hope Comprehensive Cancer Center, Duarte CA) en collega’s publiceren nu finale overall survival resultaten van de studie in het Journal of Clinical Oncology.¹




De sunitinibgroep telde 46 patiënten en de cabozantinibgroep 44 patiënten. Met mediaan 17,5 maanden follow-up was de mediane OS 21,5 maanden met cabozantinib en 17,3 maanden met sunitinib (HR 0,83; p=0,46). De OS-percentages met cabozantinib en sunitinib waren 50% versus 39% na 24 maanden en 32% versus 28% na 36 maanden. Graad 3 of hoger adverse events werden gezien in 67% van de patiënten in de cabozantinibgroep en 69% van de patiënten in de sunitinibgroep.

De onderzoekers concluderen dat er geen significant OS verschil was met cabozantinib versus sunitinib voor PRCC.

1.Barata P, Tangen C, Plets M et al. Final overall survival analysis of S1500: a randomized phase II study comparing sunitinib with cabozantinib, crizotinib, and savolitinib in advanced papillary renal cell carcinoma. J Clin Oncol 2024.00767

Summary: Final overall survival analysis of the multicenter randomized phase 2 S1500 trial found no significant difference in OS with cabozantinib versus sunitinib for papillary renal cell carcinoma.

---

  Reageren op dit artikel is mogelijk na registratie.  (Login)