Er zijn momenteel 23 eiwitkinaseremmers toegelaten voor de behandeling van kanker. Ze vormen een goede illustratie van het belang van doelgerichte therapie. Er is echter behoefte aan nieuwe en verbeterde doelgerichte kinaseremmers, gelet op de aanzienlijke attritie van kandidaat-middelen, de beperkte overlevingswinst bij eerste-generatie behandelingen, het probleem van resistentie, en het feit dat slechts een beperkte fractie van kankerpatiënten baat heeft bij doelgerichte therapie.
Dit schrijven onderzoekers van het Netherlands Translational Research Center (Oss) in PLOS ONE.¹ De onderzoekers, onder leiding van Rogier Buijsman (rechts op de foto; credit: Brabantse Ontwikkelingsmaatschappij) en Guido Zaman, bepaalden de antiproliferatieve werkzaamheid van alle toegelaten doelgerichte kinaseremmende middelen in twee grote assay-panels: een panel van proliferatie-assays van 44 menselijke kankercellijnen, en een panel van meer dan 300 kinaseactiviteit-assays. De studie levert een directe vergelijking van de werkzaamheid van de kinaseremmers, en voor zes van de middelen ook de eerste kinoom-profielen (althans de eerste in het publieke domein).

Correlatie van de werkzaamheid van de kinaseremmers met kankergerelateerde genmutaties leidde tot de ontdekking van nieuwe markers voor gevoeligheid voor de middelen. Trametinib en andere MEK-remmers waren 12 tot 37 maal meer werkzaam in cellijnen met een β-catenine mutatie dan in cellijnen die alleen het wild-type eiwit tot expressie brengen. Deze waarneming suggereert dat kankers die afhankelijk zijn van de CTNNB1-mutatie zouden kunnen responderen op MEK-remmers. De vier EGFR-remmers (en twee nog niet toegelaten EGFR-remmers) zijn 2 tot 12 maal meer actief in cellijnen met een mutatie in SMAD4 dan in wild-type cellijnen.

Analyse van de genetische determinanten van cellulaire repons maakte het mogelijk middelen met hetzelfde moleculaire target onderling te vergelijken. De publicatie laat zien dat voor remmers van EGFR, ABL1 en BRAF(V600E) de beste middelen een hoge biochemische potentie combineren met goede selectiviteit. De onderzoekers presenteren ook berekende optimale kinaseprofielen voor volgende-generatie ABL1-remmers.

Referentie
1. Uitdehaag JCM, De Roos JADM, Van Doornmalen AM et al. Comparison of the cancer gene targeting and biochemical selectivities of all targeted kinase inhibitors approved for clinical use. PLOS ONE 2014;9:e92146