Er zijn
momenteel 23 eiwitkinaseremmers toegelaten voor de behandeling van kanker. Ze
vormen een goede illustratie van het belang van doelgerichte therapie. Er is
echter behoefte aan nieuwe en verbeterde doelgerichte kinaseremmers, gelet op
de aanzienlijke attritie van kandidaat-middelen, de beperkte overlevingswinst
bij eerste-generatie behandelingen, het probleem van resistentie, en het feit
dat slechts een beperkte fractie van kankerpatiënten baat heeft bij doelgerichte
therapie.
Dit
schrijven onderzoekers van het Netherlands
Translational Research Center (Oss) in PLOS ONE.1 De onderzoekers, onder leiding van Rogier Buijsman (rechts
op de foto; credit: Brabantse Ontwikkelingsmaatschappij) en Guido Zaman, bepaalden
de antiproliferatieve werkzaamheid van alle toegelaten doelgerichte
kinaseremmende middelen in twee grote assay-panels: een panel van proliferatie-assays
van 44 menselijke kankercellijnen, en een panel van meer dan 300
kinaseactiviteit-assays. De studie levert een directe vergelijking van de
werkzaamheid van de kinaseremmers, en voor zes van de middelen ook de eerste
kinoom-profielen (althans de eerste in het publieke domein).
Correlatie
van de werkzaamheid van de kinaseremmers met kankergerelateerde genmutaties
leidde tot de ontdekking van nieuwe markers voor gevoeligheid voor de middelen.
Trametinib en andere MEK-remmers waren 12 tot 37 maal meer werkzaam in
cellijnen met een β-catenine mutatie dan in cellijnen die alleen het wild-type
eiwit tot expressie brengen. Deze waarneming suggereert dat kankers die
afhankelijk zijn van de CTNNB1-mutatie
zouden kunnen responderen op MEK-remmers. De vier EGFR-remmers (en twee nog
niet toegelaten EGFR-remmers) zijn 2 tot 12 maal meer actief in cellijnen met
een mutatie in SMAD4 dan in wild-type
cellijnen.
Analyse van
de genetische determinanten van cellulaire repons maakte het mogelijk middelen met
hetzelfde moleculaire target onderling te vergelijken. De publicatie laat zien
dat voor remmers van EGFR, ABL1 en BRAF(V600E) de beste middelen een hoge
biochemische potentie combineren met goede selectiviteit. De onderzoekers
presenteren ook berekende optimale kinaseprofielen voor volgende-generatie
ABL1-remmers.
Referentie 1. Uitdehaag JCM, De Roos JADM, Van Doornmalen AM
et al. Comparison of the cancer gene targeting and biochemical selectivities of
all targeted kinase inhibitors approved for clinical use. PLOS ONE
2014;9:e92146
Commentaren
Reageren op dit artikel is mogelijk na registratie. (Login)