In een fase 1-studie met pazopanib en everolimus bij patiënten met gevorderde solide tumoren is een patiënt met blaaskanker gezien die gedurende veertien maanden een complete respons had op de combinatie van beide middelen.¹ Deze patiënt wordt door de onderzoekers, Nikhil Wagle (Dana-Farber Cancer Institute) en collega’s, omschreven als een exceptional responder, gedefinieerd als een patiënt met een complete of partiële respons gedurende tenminste zes maanden op een behandeling in een klinische studie waarin minder dan tien procent van de patiënten een respons vertoont. Whole exome sequencing van de tumor liet zien dat de patiënt twee mutaties had in het gen voor mTOR, het target van everolimus. De twee mutaties, mTOR E2419K en mTOR E2014K, zijn niet eerder bij mensen gezien; wel is een van de mutaties onderzocht in gist en in cellijnen van de mens.

Uit in vitro experimenten bleek dat het om twee mutaties gaat die de mTOR-gemedieerde signaalroute activeren, hetgeen wijst op een biologisch mechanisme voor de uitzonderlijke gevoeligheid van deze patiënt voor everolimus: de kankercellen zijn voor hun overleving afhankelijk van de mTOR-route; vandaar dat remming van deze route resulteert in de langdurige respons.

Drie andere patiënten met blaaskanker in de studie hadden stabiele ziekte gedurende minder dan zes maanden. Een patiënt met bijnierkanker had stabiele ziekte gedurende dertien maanden. Bij geen van de vier patiënten met longkanker werd een respons gezien.

‘Gebruik van precision (or personalized) medicine benaderingen bij het screenen van kankerpatiënten op veranderingen in de mTOR-route kan helpen bij het identificeren van subsets van patiënten die baat kunnen hebben bij tegen mTOR gerichte behandelingen’, aldus Wagle.

Referentie
1. Wagle N, Grabiner BC, Van Allen EM et al. Activating mTOR mutations in a patient with an extraordinary response on a phase I trial of everolimus and pazopanib. Cancer Discovery June 2014;epub ahead of print