Ongeveer tien procent van de patiënten met myeloproliferatieve neoplasmen (MPN) is drager van mutaties in zowel JAK2 als TET2. Prof. Anthony Green (Cambridge Institute for Medical Research) en collega’s publiceren vandaag online in The New England Journal of Medicine een studie van het effect van de volgorde waarin deze beide mutaties worden verkregen.¹ De onderzoekers onderzochten 246 patiënten met een JAK2 V617F-mutatie op aanwezigheid van TET2-mutaties. Ze zagen dat de volgorde van de mutaties van invloed was op de leeftijd van presentatie met MPN, het verkrijgen van JAK2 V617F-homozygosity en de balans van onrijpe progenitorcellen.

Vergeleken met TET2-first patiënten hadden JAK2-first patiënten een grotere kans op presentatie met polycythemia vera dan met essentiële trombocytemie, een verhoogd risico van trombose, en een verhoogde gevoeligheid van JAK2-mutant progenitors voor ruxolitinib in vitro. De mutatie-volgorde was ook van invloed op de proliferatieve respons op JAK2 V617F en de capaciteit van dubbel-mutant hematopoïetische cellen en progenitorcellen om kolonievormende cellen te genereren. In TET2-first patiënten werd het hematopoïetische stam-en-progenitor-celcompartiment gedomineerd door TET2 single-mutant cellen; in JAK2-first patiënten door JAK2-TET2 dubbelmutant cellen. Eerdere mutatie van TET2 veranderde de transcriptionele consequenties van JAK2 V617F op een cel-intrinsieke manier en verhinderde de JAK2 V617F-gemedieerde opregulering van genen die geassocieerd zijn met proliferatie.

De onderzoekers concluderen dat de volgorde waarin JAK2- en TET2-mutaties verkregen zijn van invloed is op klinische aspecten, op de respons op gerichte therapie, op de biologie van stam- en progenitorcellen, en op klonale evolutie in patiënten met MPN.

1.Ortmann CA, Kent DG, Nangalia J et al. Effect of mutation order on myeloproliferative neoplasms. N Engl J Med 2015;372:601-612