Het BCR-ABL1 fusiegen is een driver oncogene in CML en 30-50% van ALL in volwassenen. Introductie van ABL1-kinaseremmers heeft geleid tot sterk verbeterde overleving, maar verkregen resistentie vormt een uitdaging, schrijven dr. Krister Wennerberg (Universiteit van Helsinki) en collega’s vandaag online in Nature.¹ Puntmutaties in het ABL1-kinasedomein verzwakken de binding van de remmers en vormen het meest voorkomende resistentiemechanisme. De BCR-ABL1 kinasedomein gatekeeper mutatie Thr351Ile leidt tot resistentie tegen alle geregistreerde ABL1-remmers met uitzondering van ponatinib, waarvan de toepassing wordt beperkt door toxiciteit.

In de publicatie laten de onderzoekers zien dat BCR-ABL1(T315I) effectief geremd wordt door axitinib, een antiangiogene tyrosinekinaseremmer die is goedgekeurd voor de behandeling van niercarcinoom. Axitinib bindt mutatieselectief aan de actieve vorm van ABL1(T325I). Behandeling van een T315I-CML patiënt met axitinib resulteerde in snelle afname van de T315I-positieve cellen uit het beenmerg. De onderzoekers concluderen dat de studie een onverwachte mogelijkheid demonstreert van toepassing van axitinib in patiënten met leukemie die resistent is geworden tegen ABL1-kinaseremmers.

1.Pemovska T, Johnson E, Kontro M et al. Axitinib effectively inhibits BCR-ABL1 (T315I) with a distinct binding confirmation. Nature 2015; epub ahead of print