Onderzoekers
uit de groep van prof. Heiko Hermeking (Ludwig-Maximilians-Universität,
München) hebben een mechanisme aangetoond dat de vroege fase van metastasering bij
colorectaalkanker kan bevorderen. Ze hebben hun bevindingen gepubliceerd in het Journal of Clinical Investigation.1
De achtergrond van de studie is de bekende suppressie van de epithelial-to-mesenchymal transition
(EMT) door leden van de miR-34 familie, die worden geïnduceerd door
tumor-suppressor p53. Hermeking en medewerkers laten nu zien dat de p53-afhankelijke
expressie van miR-34a leidt tot onderdrukking van de tumorprogressie door het
remmen van een IL-6R/STAT3/miR-34a feedback loop. ‘Ontremming’ van de feedback
loop kan resulteren in invasie en metastasering.
De
onderzoekers voerden de studie uit met DLD1-colorectaalcellen van de mens, een
cellijn met een epitheliaal fenotype. Ze zagen dat blootstelling van de cellen aan
IL-6 leidde tot activering van de oncogene STAT3-transcriptiefactor. Deze factor
leidt tot directe repressie van het MIR34A-gen
via een geconserveerde STAT3-bindingsplaats in het eerste intron. De
onderzoekers laten ook zien dat de IL6-receptor (IL6-R), die de
IL6-afhankelijke STAT3-activering medieert, een direct target is voor miR-34a.
Hermeking en
collega’s laten zien dat deze IL-6R/STAT3/miR-34a loop functioneert in verscheidene
carcinoom-cellijnen met een mesenchymaal fenotype, waaronder
colorectaalkanker-, borstkanker- en prostaatkankercellijnen. Ze tonen aan dat
een actieve IL-6R/STAT3/miR-34a loop vereist is voor EMT, invasie en
metastasering van colorectaalkankercellen. De actieve loop is geassocieerd met
nodale en afstandsmetastasing in monsters van patiënten met colorectaalkanker.
Activering van p53 in colorectaalkankercellen interfereert met IL6-geïnduceerde
invasie en migratie door miR-34a-afhankelijke downregulering van de expressie
van IL6R.
De
onderzoekers voerden ook een in vivo experiment uit in Mir34a-deficiënte muizen, een model voor colitis-geassocieerde
kanker bij de mens. In deze dieren, maar niet in wild-type muizen, zagen ze dat
in de colitis-geassocieerde darmtumoren opregulering optrad van p-STAT3, IL-6R,
en SNAIL, en progressie tot invasieve carcinomen vertoonden.
Referentie 1. Rokavec M, Öner MG, Li H et al.
IL-6R/STAT3/miR-34a feedback loop promotes EMT-mediated colorectal cancer
invastion and metastasis. J Clin Invest 2014;epub ahead of print
Commentaren
Reageren op dit artikel is mogelijk na registratie. (Login)