Onderzoekers uit de groep van prof. Heiko Hermeking (Ludwig-Maximilians-Universität, München) hebben een mechanisme aangetoond dat de vroege fase van metastasering bij colorectaalkanker kan bevorderen. Ze hebben hun bevindingen gepubliceerd in het Journal of Clinical Investigation.¹ De achtergrond van de studie is de bekende suppressie van de epithelial-to-mesenchymal transition (EMT) door leden van de miR-34 familie, die worden geïnduceerd door tumor-suppressor p53. Hermeking en medewerkers laten nu zien dat de p53-afhankelijke expressie van miR-34a leidt tot onderdrukking van de tumorprogressie door het remmen van een IL-6R/STAT3/miR-34a feedback loop. ‘Ontremming’ van de feedback loop kan resulteren in invasie en metastasering.

De onderzoekers voerden de studie uit met DLD1-colorectaalcellen van de mens, een cellijn met een epitheliaal fenotype. Ze zagen dat blootstelling van de cellen aan IL-6 leidde tot activering van de oncogene STAT3-transcriptiefactor. Deze factor leidt tot directe repressie van het MIR34A-gen via een geconserveerde STAT3-bindingsplaats in het eerste intron. De onderzoekers laten ook zien dat de IL6-receptor (IL6-R), die de IL6-afhankelijke STAT3-activering medieert, een direct target is voor miR-34a.

Hermeking en collega’s laten zien dat deze IL-6R/STAT3/miR-34a loop functioneert in verscheidene carcinoom-cellijnen met een mesenchymaal fenotype, waaronder colorectaalkanker-, borstkanker- en prostaatkankercellijnen. Ze tonen aan dat een actieve IL-6R/STAT3/miR-34a loop vereist is voor EMT, invasie en metastasering van colorectaalkankercellen. De actieve loop is geassocieerd met nodale en afstandsmetastasing in monsters van patiënten met colorectaalkanker. Activering van p53 in colorectaalkankercellen interfereert met IL6-geïnduceerde invasie en migratie door miR-34a-afhankelijke downregulering van de expressie van IL6R.

De onderzoekers voerden ook een in vivo experiment uit in Mir34a-deficiënte muizen, een model voor colitis-geassocieerde kanker bij de mens. In deze dieren, maar niet in wild-type muizen, zagen ze dat in de colitis-geassocieerde darmtumoren opregulering optrad van p-STAT3, IL-6R, en SNAIL, en progressie tot invasieve carcinomen vertoonden.

Referentie
1. Rokavec M, Öner MG, Li H et al. IL-6R/STAT3/miR-34a feedback loop promotes EMT-mediated colorectal cancer invastion and metastasis. J Clin Invest 2014;epub ahead of print