Maligniteiten ontstaan door de accumulatie van genetische veranderingen die leiden tot onbeperkte celproliferatie. Grootschalige inventarisering van mutaties in melanoom is voornamelijk uitgevoerd in gevorderde tumoren, zodat er niet veel informatie is over de volgorde van het optreden van tumoren in de ontwikkeling van melanoom uit voorloper-laesies zoals melanocytische naevi, intermediaire laesies en melanoom in situ. Dr. Boris Bastian (University of California in San Francisco) en collega’s hebben een studie uitgevoerd om deze volgorde op te helderen. De uitkomsten van de studie worden vandaag gepubliceerd in The New England Journal of Medicine.¹



De onderzoekers in San Francisco, Londen en Zürich voerden sequencing uit van 293 neoplasie-relevante genen in 150 gebieden van 37 primaire melanomen en hun aanliggende voorloper-laesies. Elk gebied werd door acht dermatopathologen beoordeeld en geklasseerd als ‘benigne’, ‘íntermediair maar waarschijnlijke benigne’, ‘intermediair maar waarschijnlijk maligne’, of ‘melanoom’. Uit de sequencing bleek dat precursor-laesies beginnen met mutaties van genen die de MAPK-route activeren. Duidelijk benigne laesies hadden alleen BRAF V600E-mutaties, terwijl intermediaire laesies verrijkt waren voor NRAS-mutaties en additionele driver-mutaties. In 77% van de intermediaire laesies werden TERT promoter-mutaties gezien, hetgeen uitwijst dat deze mutaties onverwacht vroeg in de neoplastische progressie worden geselecteerd. Inactivering van CDKN2A werd alleen gezien in invasief melanoom, en PTEN- en TP53-mutaties alleen in gevorderd primair melanoom. Copy number alterations waren alleen prevalent in invasief melanoom. Naarmate de melanomen meer progressie doormaakten werden de tumoren genetisch meer heterogeen.

De onderzoekers concluderen dat de studies de volgorde van genetische verandering tijdens de ontwikkeling van melanoom heeft opgehelderd. Ze stellen ook dat de studie impliceert dat UV-straling een belangrijke factor is in zowel de initiatie als de progressie van melanoom.

1.Shain AH, Yeh I, Kovalyshyn I et al. The genetic evolution of melanoma from precursor lesions. N Engl J Med 2015;373:1926-1936