Er zijn aanwijzingen voor een hoge graad van intratumor-heterogeniteit in metastatisch colorectaalcarcinoom (mCRC). Dr. Nicola Normanno (Istituto Nazionale Tumori, Napels) en collega’s hebben deze heterogeniteit bepaald in de CAPRI-GOIM studie. De uitkomsten van de studie worden vandaag gepubliceerd in Annals of Oncology.¹ In CAPRI-GOIM kregen patiënten met KRAS exon-2 wild-type mCRC eerstelijns cetuximab plus FOLFIRI.

Normanno en collega’s onderzochten 182 tumormonsters met next-generation sequencing. Ze normaliseerden de mutant-allelfrequentie voor het gehalte neoplastische cellen en berekenden een heterogeniteitsscore (HS), die een maat is voor de fractie van neoplastische cellen die een specifieke mutatie draagt. De KRAS-HS liep uiteen tussen 12 en 260 met een gemiddelde waarde van 87,1 en een mediane waarde van 84,4. Dit wijst er op dat in de meeste mCRCs de meerderheid van neoplastische cellen een KRAS-mutatie heeft. Dezelfde conclusie geldt voor NRAS (HS range 35,5-146,7; gemiddeld 102,8; mediaan 117,1). Daarentegen hebben relatief weinig neoplastische cellen het mutant-allel in BRAF (HS range 17,1-120; gemiddeld 54,8; mediaan 54,3) en PIK3CA (HS range 14,3-120; gemiddeld 59,5; mediaan 47,3). De respons op de cetuximab plus FOLFIRI behandeling was 70% in KRAS-mutant patiënten met een KRAS-HS lager dan 33 (n=10); en 45,7% in patiënten met een KRAS-HS hoger dan 33 (n=35). Laag-KRAS tumoren hadden een hogere frequentie van additionele PIK3CA-mutaties (6/10) dan hoog-KRAS tumoren (8/35).

De onderzoekers concluderen dat KRAS- en NRAS-mutaties gewoonlijk aanwezig zijn in de meerderheid van neoplastische cellen, terwijl BRAF- en PIK3CA-mutaties slechts een beperkte fractie van getransformeerde cellen aandoen. Resistentie tegen cetuximab in laag-KRAS patiënten zou eerder kunnen worden gedreven door het complexe mutatieprofiel dan door de KRAS-mutatiebelasting.

1.Normanno N, Rachiglio AM, Lambiase M et al. Heterogeneity of KRAS, NRAS, BRAF and PIK3CA mutations in metastatic colorectal cancer and potential effects on therapy in the CAPRI GOIM trial. Ann Oncol 2015; epub ahead of print