In recente genetische studies is gezien dat pediatrische DIPG-tumoren frequent oncogene mutaties vertonen in het H3F3A-gen, dat codeert voor histon-variant H3.3. De meest-voorkomende H3F3A-mutatie leidt tot substitutie van lysine-27 door methionine (K27M). Het gevolg is storing in post-translationele H3K27-methylering resulterend in veranderingen in genexpressie in de cellen van de ontwikkelende pons. Dr. Rintaro Hashizume (Northwestern University, Chicago) en collega’s ontwikkelden de hypothese dat farmacologische omkering van H3K27-demethylering in hersenstam-glioom een werkzame therapie kan zijn voor deze lethale maligniteit.

De onderzoekers publiceren vandaag online in Nature Medicine experimenten met GSKJ4, een remmer van het K27-demethylase JMJD3.¹ Ze laten zien dat behandeling met GSKJ4 resulteerde in toename van de cellulaire H3K27-methylering in K27M-tumorcellen in vitro. In een muizen-K27M-xenograftmodel had GSKJ4 potente antitumorwerkzaamheid. Toediening van GSKJ4 leidde tot significante vermindering van de groei van de tumoren in de hersenstam en tot significante verlenging van de overleving van de muizen.

De onderzoekers concluderen dat deze resultaten laten zien dat stimulering van de H3K27-methylering door remming van K27-demethylase een valide therapeutische strategie is voor het behandelen van hersenstamglioom met K27M-expressie.

1.Hashizume R, Andor N, Ihara Y et al. Pharmacologic inhibition of histone demethylation as a therapy for pediatric brainstem glioma. Nature Med 2014; epub ahead of print