Methylering van lysines in histoneiwitten is een posttranslationeel modificatiesysteem met potentieel ingrijpende effecten op de genexpressie. Een evolutioniar geconserveerde histonmethyleringspositie is lysine 79 op histon H3 (H3K79). Het H3K79 methyltransferase DOT1L is betrokken bij een aantal belangrijke processen, waaronder genexpressie, respons op DNA-schade, en progressie van de celcyclus. DOT1L speelt waarschijnlijk ook een rol van de ontwikkeling van mixed lineaged leukemia (MLL)-rearranged leukemia, waarbij mistargeting van DOT1L leidt tot verstoorde H3K79-methylering van homeobox-genen. Aangezien DOT1L essentieel is voor leukemische transformatie zijn small-molecule remmers van de DOT1L-functie mogelijk aantrekkelijke therapeutica voor dit type leukemie. Het ontwikkelen van veilige behandelingen vereist wel een goed inzicht in de biologische functies van DOT1L.

Dit schrijven Chelsea McLean, Ino Karemaker en Fred van Leeuwen (NKI/AVL) en collega’s vandaag online in Leukemia.¹ In het artikel geven ze een overzicht van verschillende functies van DOT1L bij de normale ontwikkeling in zoogdieren. Knockout van Dot1L is embryonaal lethaal bij muizen. Het methyltransferase is van belang voor onder meer proliferatie van embryonale stamcellen van de muis, geïnduceerde en natuurlijke herporgrammering, cardiale ontwikkeling en chondrogenese. Het is duidelijk dat DOT1L een belangrijke rol speelt bij de embryonale hematopoïese, maar de rol bij postnatale hematopoïese is minder bekend. Een beter begrip van de functie van DOT1L bij de normale hematopoïese en van het werkingsmechanisme is gewenst om DOT1L te kunnen gebruiken als therapeutisch target bij MLL-rearranged leukemia.

1. McLean CM, Karemaker ID, van Leeuwen F. The emerging roles of DOT1L in leukemia and normal development. Leukenia 2014;epub ahead of print