Defecten in homologous recombination repair
resulteren in genoominstabiliteit. HR-defectieve kankers hebben kennelijk
kenmerken verkregen waarmee ze genoominstabilteit kunnen overleven, schrijven
prof. Marcel van Vugt en collega’s (UMC Groningen) online in Oncogene.1 De onderzoekers
hebben cytogenetische analyses uitgevoerd van 1143 ovariumkankers. Uit de analyses
bleek dat de mate van genoominstabliteit geassocieerd was met amplificatie van
de replicatie checkpoint genen ATR (ataxia
telangiectasia and Rad3-related kinase) en CHEK1.
Om te
onderzoeken of genoominstabiliteit leidt tot toegenomen afhankelijkheid van
replicatie checkpoint signalering hebben Van Vugt en collega’s in tumorcellen
Rad51 geïnactiveerd als model van HR-geassocieerde genoominstabiliteit.
Inactivering van Rad51 resulteerde in defectieve HR repair en gestoorde
replicatiedynamiek. De onderzoekers zagen dat Rad51-remming leidde tot toename
van de door ATR/checkpoint kinase-1 (Chk1) gemedieerde replicatiestress-signalering.
Remming van ATR of Chk1 leidde tot preferentieel afsterven van HR-deficiënte
kankercellen. Van Vugt en collega’s concluderen dat defectieve HR door
Rad51-remming resulteert in differentiële gevoeligheid voor ATR- en
Chk1-remmers. Dit zou kunnen betekenen dat checkpoint kinases potentiële drug
targets zijn in HR-defectieve kankers.
1.Krajewska M, Fehrmann RSN, Schoonen PM et al.
ATR inhibition targets homologous recombination-deficient tumor cells. Oncogene
2014;epub ahead of print
Commentaren
Reageren op dit artikel is mogelijk na registratie. (Login)