Defecten in homologous recombination repair resulteren in genoominstabiliteit. HR-defectieve kankers hebben kennelijk kenmerken verkregen waarmee ze genoominstabilteit kunnen overleven, schrijven prof. Marcel van Vugt en collega’s (UMC Groningen) online in Oncogene.¹ De onderzoekers hebben cytogenetische analyses uitgevoerd van 1143 ovariumkankers. Uit de analyses bleek dat de mate van genoominstabliteit geassocieerd was met amplificatie van de replicatie checkpoint genen ATR (ataxia telangiectasia and Rad3-related kinase) en CHEK1.

Om te onderzoeken of genoominstabiliteit leidt tot toegenomen afhankelijkheid van replicatie checkpoint signalering hebben Van Vugt en collega’s in tumorcellen Rad51 geïnactiveerd als model van HR-geassocieerde genoominstabiliteit. Inactivering van Rad51 resulteerde in defectieve HR repair en gestoorde replicatiedynamiek. De onderzoekers zagen dat Rad51-remming leidde tot toename van de door ATR/checkpoint kinase-1 (Chk1) gemedieerde replicatiestress-signalering. Remming van ATR of Chk1 leidde tot preferentieel afsterven van HR-deficiënte kankercellen. Van Vugt en collega’s concluderen dat defectieve HR door Rad51-remming resulteert in differentiële gevoeligheid voor ATR- en Chk1-remmers. Dit zou kunnen betekenen dat checkpoint kinases potentiële drug targets zijn in HR-defectieve kankers.

1.Krajewska M, Fehrmann RSN, Schoonen PM et al. ATR inhibition targets homologous recombination-deficient tumor cells. Oncogene 2014;epub ahead of print