De standaardbehandeling voor borstkankerpatiënten met ER+ tumoren is chirurgie gevolgd door endocriene therapie. Bij de meeste patiënten wordt een respons gezien. Veel van deze patiënten worden echter resistent tegen endocriene therapie, en recidiveren met metastasen in longen, botten, of andere organen en weefsels. Er is behoefte aan andere behandeling bij ER+ borstkanker, schrijven Albana Gattelli (Basel) en collega’s in EMBO Molecular Medicine.¹

Ret (‘rearranged during transfection’) is een eiwit dat behoort tot de groep receptor tyrosinekinases. Mutaties die leiden tot verhoogde activiteit van Ret zijn geassocieerd met onder meer sommige neuroëndocriene tumoren, sommige typen schildklierkanker en long-adenocarcinoom. Bij patiënten met borstkanker is een verhoogd aantal RET-kopieën gevonden.² Bij ER+ tumoren zijn abnormaal hoge gehalten Ret-RNA en -eiwit gevonden.³

In de nu gepubliceerde studie laten Gattelli en coauteurs zien dat niet alleen in ER+ tumoren maar ook in andere subtypes van menselijke borstkanker hoge niveaus van de Ret-receptor voorkomen. Ze bepaalden de Ret-expressie in tumorweefsel van 89 borstkankerpatiënten die tussen 1988 en 1994 geopereerd werden in het Academisch Ziekenhuis in Wenen. In weefsel van 66 patiënten vonden ze hoge Ret-niveaus (score hoger dan 60). Ze laten zien dat een hoog Ret-niveau gecorreleerd is met tumorgrootte meer dan 2 cm, met hoog tumorstadium, met slechtere metastasevrije overleving (HR=2,12; p=0,0476) en met slechtere totale overleving (HR=1,95; p=0,0438).

In een in vitro experiment met ER+ borstkankercellen laten de onderzoekers zien dat activering van Ret het antiproleratieve effect van endocriene therapie tegen gaat. Uit transcriptoomanalyses concluderen ze dat endocriene agentia de expressie van IL6 en andere inflammatoire cytokines bevorderen. Ze laten zien dat IL8 en Ret een positieve feed-forward loop vormen die migratie van borstkankercellen bevordert.
In in vivo experimenten met twee muismodellen van metastatische borstkanker tonen de onderzoekers aan dat remming of inactivering van Ret de uitgroei en de metastatische capaciteit van de tumor vermindert.

De onderzoekers concluderen dat Ret kinase een aantrekkelijk therapeutisch target kan zijn bij bepaalde groepen borstkankerpatiënten.

Referenties
1. Gattelli A, Naluarte I, Boulay A et al. Ret inhibition decreases growth and metastatic potential of estrogen receptor positive breast cancer cells. EMBO Molecular Medicine 2013;5:1-16
2. Nikolsky Y, Sviridov E, Yao J et al. Genome-wide functional synergy between amplified and mutated genes in human breast cancer. Cancer Res 2008;68:9532-9540
3. Boulay A, Breuleux M, Stephan C et al. The Ret receptor tyrosine kinase pathway functionally interacts with the Eralpha pathway in breast cancer. Cancer Res 2008;68:3743-3751