Missense-mutaties in p53 leiden tot de vorming van afwijkende eiwitten met verminderde tumorsuppressorfunctie, die ook oncogene gain-of-functon werkzaamheid kunnen verkrijgen die maligne progressie bevorderen. Mutant p53 (mutp53)-eiwitten kunnen in tumoren op grote schaal constitutieve stabilisatie ondergaan. Wereldwijd leven 11 miljoen patiënten met tumoren die gestabiliseerde mutp53-eiwitten tot expressie brengen, schrijven prof. Ute Moll (Stony Brook University, New York) en collega’s vandaag online in Nature.¹ Het is nog niet bekend of mutp53 kan fungeren als therapeutisch target.

De onderzoekers laten in een mutp53-muismodel zien dat de tumoren afhankelijk zijn van voortgezette mutp53-expressie. Tamoxifen-geïnduceerde remming van mutp53-expressie resulteerde in groeiremming van allotransplanted en autochtone tumoren en in verlenging van de overlevingvan de dieren met 37%. Gevorderde tumoren ondergingen apoptose en tumorregressie of stagnatie. Het HSP90/HDAC6 chaperone systeem, dat in kanker significant opgereguleerd is vergeleken met normaal weefsel, is een belangrijke determinant van mutp53-stabilisering. Moll en collega’s laten zien dat lange-termijn HSP90-remming met ganetespib resulteerde in significante verlenging van de overleving in mutp53-muizen, maar niet van p53^-/- muizen. Deze werkzaamheid van ganetespib was gecorreleerd met inductie van mutp53-afbraak, tumor-apoptose, en preventie van T-cel lymfomagenese.

De onderzoekers concluderen dat deze resultaten kunnen worden gezien als proof of principle dat mutp53 een actionabel kankerspecifiek target is.

1.Alexandrova EM, Yallowitz AR, Li D et al. Improving survival by exploiting tumour dependence on stabilized mutant p53 for treatment. Nature 2015; epub ahead of print