Colorectaalcarcinomen (CRCs) ontwikkelen zich in een reïteratief proces van genetische diversificatie en klonale evolutie. Het moleculaire profiel van CRC wordt routinematig bepaald in chirurgische weefsels of biopten. Deze genotypering heeft inherente beperkingen: een weefselmonster is een enkel snapshot in de tijd, en het is onderworpen aan spatiële selectiebias vanwege de heterogeniteit van de tumor. Herhaalde weefselmonsters zijn moeilijk te verkrijgen en kunnen niet worden gebruikt voor het monitoren van ziekteprogressie en respons op therapie.

Dr. Andrea Sartore-Bianchi (Ospedale Niguarda Ca’Granda, Milaan) en collega’s hebben de klonale evolutie van CRCs onderzocht in circulerend tumor DNA (ctDNA) in het bloed van patiënten die werden behandeld met cetuximab of panitumumab. Ze rapporteren de resultaten online in Nature Medicine.¹ De onderzoekers zagen in ctDNA van patiënten met primaire of verkregen resistentie tegen EGFR-blokkade veranderingen in de genen KRAS, NRAS, MET, ERBB2, FLT3, EGFR, en MAP2K1. Gemuteerde KRAS-klonen, die in het bloed verschijnen tijdens de EGFR-blokkade, nemen af na stoppen met de EGFR-specifieke antilichamen. Dit wijst uit dat de klonale evolutie voorgaat na klinische progressie. Farmacogenomische analyses van CRC-cellen met verkregen resistentie tegen cetuximab wees uit dat na terugtrekking van het antilichaam KRAS-klonen afnemen, terwijl de populatie opnieuw gevoelig wordt voor het middel. In ctDNA-profielen van patiënten die profijt hebben bij meerdere challenges met anti-EGFR antilichamen worden ‘pulserende’ niveaus van mutant KRAS gezien.

De onderzoekers concluderen dat het CRC-genoom zich dynamisch aanpast aan intermitterende behandelschema’s. De resultaten bieden een moleculaire verklaring voor de werkzaamheid van rechallenge therapies gebaseerd op EGFR-blokkade.

1.Siravegna G, Mussolin B, Buscarino M et al. Clonal evolution and resistance to EGFR blockade in the blood of colorectal cancer patients. Nature Med 2015; epub ahead of print