De werkzaamheid van ALK-remmers voor niet-kleincellig longcarcinoom (NSCLC) kan beperkt worden door de ontwikkeling van ALK-resistentiemutaties. Een gepoolde analyse van twee fase 2-studies heeft de werkzaamheid van alectinib voor crizotinib-resistent lokaal-gevorderd of metastatisch NSCLC met ALK-mutaties onderzocht, en de impact van alectinib op de ontwikkeling van nieuwe ALK-mutaties geïnventariseerd. Dr. Alice Shaw (Massachusetts General Hospital, Boston) en collega’s publiceren de analyse online in het Journal of Thoracic Oncology.¹

De twee fase 2-studies (NP28673 en NP28761) includeerden tezamen 187 patiënten die progressie hadden na crizotinib voor ALK-positief gevorderd NSCLC. In 48 van deze patiënten werden voor aanvang van de alectinib-behandeling 34 verschillende ALK-mutaties gedetecteerd. De progressievrije overleving op alectinib was langer in de patiënten zonder baseline ALK-single-nucleotide variants (n=138; mediane PFS 10,2 maanden; 95%-bti 8,1-14,3) dan in de patiënten met baseline ALK-mutaties (n=48; mediane PFS 5,6 maanden; 95%-bti 4,5-10,9). Zestien van 32 patiënten (50%) met bekende crizotinibresistentie-veroorzakende ALK-mutaties hadden partiële respons op alectinib. Na progressie op alectinib (n=49) werden in plasmamonsters van 26 van 49 patiënten (53%) zestien verschillende ALK-mutaties gedetecteerd, waaronder bekende alectinibresistentie-veroorzakende ALK-mutaties in 15 van 49 (31%): I1171T/N/S, G1202R, en V1180L.

De onderzoekers concluderen dat alectinib klinische activiteit had voor ALK-rearrangements en –mutaties, waaronder varianten die resistentie tegen crizotinib kunnen veroorzaken. Analyse van cfDNA in plasmamonsters kan een niet-invasieve methode zijn voor het monitoren van het ontstaan van resistentiemutaties tijdens de therapie.

1.Noé J, Lovejoy A, Ou S-HI et al. ALK mutation status before and after alectinib treatment in locally advanced or metastatic ALK-positive NSCLC: pooled analysis of two prospective trials. J Thor Oncol 2019; epub ahead of print

Summary: A pooled analysis of two phase 2-studies found that alectinib was clinically active for locally advanced or metastatic NSCLC with ALK rearrangements and mutations, including variants that can cause resistance to crizotinib. Analysis of plasma samples taken after progression on alectinib revealed in 31% of samples ALK mutations known to confer alectinib-resistance.