In ongeveer 40% van de patiënten met gevorderd HR-positief HER2-negatief mammacarcinoom worden in de tumoren activerende mutaties in het PIK3CA-gen gezien. De standaard-behandeling voor deze patiënten is endocriene therapie met of zonder CDK4/6-remming. In veel patiënten treedt echter na verloop van tijd verkregen resistentie tegen endocriene therapie op. Alpelisib is een orale α-specifieke PI3K-remmer met in preklinische modellen bewezen activiteit voor PIK3CA-gemuteerde maligniteiten. De multinationale fase 3-studie SOLAR-1 vergeleek alpelisib plus fulvestrant versus placebo plus fulvestrant voor eerder endocrien behandeld gevorderd HR-positief HER2-negatief mammacarcinoom. Prof. Fabrice André (Institut Gustave-Roussy, Villejuif) en collega’s publiceren de studie vandaag in The New England Journal of Medicine.¹

SOLAR-1 werd uitgevoerd in 198 centra in 34 landen. De studie includeerde 572 patiënten die eerder endocriene therapie hadden gekregen. Onder deze patiënten waren er 341 met PIK3CA-mutaties in de tumoren. De patiënten kregen oraal alpselisib 300 mg of placebo eenmaal daags, in combinatie met intramusculair fulvestrant 500 mg iedere vier weken (in de eerste cyclus ook op dag vijftien). Het primaire eindpunt van de studie was progressievrije overleving in het cohort met PIK3CA-gemuteerde tumoren. Overall respons en veiligheid waren secundaire eindpunten.

De mediane follow-up was 20 maanden. In het PIK3CA-gemuteerde cohort was de mediane PFS 11,0 maanden in de alpelisib-fulvestrant groep versus 5,7 maanden in de placebo-fulvestrant groep (HR 0,65; p<0,001). In het cohort zonder PIK3CA-mutaties in de tumoren was de mediane PFS 7,4 maanden met alpelisib-fulvestrant versus 5,6 maanden met placebo-fulvestrant (HR 0,85; 95%-bti 0,58-1,25). Overall respons was ook in het cohort zonder PIK3CA-mutaties hoger met alpelisib-fulvestrant (26,6%) dan met placebo-fulvestrant (16,2%). In de totale studiepopulatie waren de meest-frequent graad 3 of 4 adverse events hyperglycemie (36,6% met alpelisib-fulvestrant versus 0,7% met placebo-fulvestrant), rash (9,9% versus 0,3%), en diarree (alleen graad 3; 6,7% versus 0,3%). Discontinuering vanwege bijwerkingen werd gerapporteerd voor 25,0% van de patiënten met alpelisib-fulvestrant versus 4,2% met placebo-fulvestrant.

De onderzoekers concluderen dat onder patiënten die eerder endocriene therapie gekregen hadden voor gevorderd HR-positief HER2-negatief mammacarcinoom, de combinatie alpelisib-fulvestrant vergeleken met placebo-fulvestrant resulteerde in verlenging van de PFS in de groep patiënten met PIK3CA-mutaties in de tumoren.

1.André F, Ciruelos E, Rubovszky G et al. Alpelisib for PIK3CA-mutated, hormone recptor-positive advanced breast cancer. N Engl J Med 2019;380:1929-1940

Summary: The international phase 3 study SOLAR-1 found that the PI3K α-specific inhibitor alpelisib plus fulvestrant compared with placebo plus fulvestrant prolonged progression-free survival among patients with PIK3CA-mutated, HR-positive, HER2-negative advanced breast cancer who had received endocrine therapy previously.