De multinationale fase 3-studie KEYNOTE-062 randomiseerde patiënten met gevorderd maagadenocarcinoom of maag-slokdarmovergangsadenocarcinoom en een PD-L1 combined positive score 1 of hoger 1:1:1 naar eerstelijns pembrolizumab, pembrolizumab plus chemotherapie, of alleen chemotherapie. In 2020 is gepubliceerd dat pembrolizumab noninferieur was aan chemotherapie voor het eindpunt overall survival, en minder TRAEs veroorzaakte. Dr. Keun-Wook Lee (Seoel Nationale Universiteit, Zuid-Korea) en collega’s publiceren nu in Clinical Cancer Research een geprespecificeerde analyse van de associatie van tumormutatiebelasting (TMB) met uitkomsten in de studie.¹

Onder de 763 gerandomiseerde patiënten waren er 306 met beschikbare TMB-gegevens (107 in de pembrolizumabgroep, 100 in de pembrolizumab plus chemotherapiegroep, en 99 in de chemotherapiegroep). De TMB was significant geassocieerd met klinische uitkomsten van patiënten die pembrolizumab of pembrolizumab-chemotherapie kregen (ORR, PRS, en OS alle p<0,05) maar niet van patiënten die alleen chemotherapie kregen (alle p>0,05). De prevalentie van TMB 10 of meer mutaties per megabyte was 16%; 44% van de patiënten met TMB ≥ 10 mut/Mb hadden tumoren met hoge microsatellietinstabiliteit (MSI-H). De klinische uitkomsten van patiënten met TMB ≥ 10 mut/MB waren beter met pembrolizumab en met pembrolizumab-chemotherapie. In analyse beperkt tot de patiënten met non-MSI-H tumoren was de positieve impact van pembrolizumab met of zonder chemotherapie op de uitkomsten verzwakt.

De onderzoekers concluderen dat de analyse suggereert dat hoge TMB geassocieerd was met klinische werkzaamheid van eerstelijns pembrolizumab-gebaseerde therapie voor gevorderd G/GEJ-adenocarcinoom. Na exclusie van de patiënten met MSI-H tumoren was de klinische bruikbaarheid van TMB verzwakt.

1.Lee K-W, van Cutsem E, Bang Y-J et al. Association of tumor mutational burden with efficacy of pembrolizumab ± chemotherapy as first-line therapy for gastric cancer in the phase III KEYNOTE-062 study. Clin Cancer Res 2022; epub ahead of print

Summary: Prespecified analysis of the multinational phase 3 KEYNOTE-062 study suggests an association between tumor mutational burden and clinical efficacy of first-line pembrolizumab-based therapy for advanced gastric/gastroesophageal junction adenomcarcinoma. After exclusion of patients with MSI-H tumors, the clinical utility of TMB was attenuated.