Radiotherapie voor childhood cancer is geassocieerd met verhoogd risico van volgende neoplasmen (SNs). Er is geen duidelijkheid over de bijdrage van zeldzame varianten in DNA-schadeherstelgenen en stralingsgevoeligheidsgenen aan het SN-risico. Een analyse in het cohort van de Childhood Cancer Survivor Study heeft deze bijdrage onderzocht. Dr. Lindsay Morton (National Cancer Institute, Bethesda MD) en collega’s publiceren de analyse in JCO Precision Oncology.¹



De analyse includeerde 5105 childhood cancer survivors (CCSs) van Europese afkomst, met een diagnose tussen begin 1970 en eind 1986. De gemiddelde follow-up was 32,7 jaar. Aan de hand van dossiergegevens reconstrueerden de onderzoekers stralingsdoseringen naar delen van het lichaam. Ze identificeerden patiënten die met radiotherapie samenhangende SNs hadden ontwikkeld (RT-SNs: basaal celcarcinoom, mammacarcinoom, meningioom, schildkliercarcinoom, en sarcoom) en controles gematcht voor geslacht, childhood cancer type, leeftijd, SN-locatie, stralingsdosering, en overleving) en vergeleken tussen tussen beide groepen het voorkomen van zeldzame varianten in 476 DNA-schadeherstelgenen of stralingsgevoeligheidsgenen.

Onder de 5105 geïncludeerde overlevers waren er 1108 (21,7%) die tenminste één RT-SN ontwikkelden. Het risico van out-of-field RT-SNs, na exclusie van BCC, was geassocieerd met genvarianten in HRR-genen (gezien in 23,2% van de cases versus 10,8% van de controls; OR 2,6; p= 4,79 x 10^-5), met name FANCM (4,0% versus 0,6%; p=9,64 x 10^-5). HRR-varianten waren niet geassocieerd met in-field of near-field RT-SNs, na exclusie van BCC. Ongeacht de stralingsdosering was het risico van RT-SNs ook geassocieerd met varianten in het EXO1-gen (1,8% versus 0,4%; p=3,31 x 10^-5), een gen dat eveneens een rol speelt in het herstel van dubbelstrengs DNA-breuken.

De onderzoekers concluderen dat de analyse nieuwe associaties heeft geïdentificeerd tussen zeldzame varianten in DNA-schadeherstelgenen en het risico van RT-SN in CCSs. Deze resultaten kunnen implicaties hebben voor de surveillance van CCSs.

1.Morton LM, Karyadi DM, Hartley SW et al. Subsequent neoplasm risk associated with rare variants in DNA damage response and clinical radiation sensitivity syndrome genes in the Childhood Cancer Survivor Study. JCO Precision Oncol 2020;4:926-936

Summary: Analysis in the cohort of the Childhood Cancer Survivor Study identified novel assocations between subsequent neoplasms after radiotherapy for childhood cancer and potentially protein-damaging rare variants in genes involved in DNA double-strand break repair, particularly HRR. These results may have implications for surveillance after childhood cancer.