Er zijn geen goedgekeurde gerichte behandelingen beschikbaar voor triple-negatief mammacarcinoom (TNBC). Opregulering van de expressie van inhibitor of apoptosis (IAP) kan leiden tot verminderde apoptose en resistentie tegen behandeling. LCL161 is een first-in-class small molecule antagonist van IAP-eiwitten. Op basis van preklinische studies is een genexpressiesignatuur (GS) ontwikkeld van drie genen relevant voor IAP-biologie, dat geassocieerd is met gevoeligheid voor LCL161. Een gerandomiseerde fase 2-studie in 47 centra in elf landen onderzocht of toevoeging van LCL161 aan neoadjuvant paclitaxel zou resulteren in betere pCR in patiënten met GS-positief TNBC. Dr. Aditya Bardia (Massachusetts General Hospital, Boston) en collega’s publiceren de studie online in het Journal of Clinical Oncology.¹

De studie includeerde 209 patiënten met T2/N0-2/M0 TNBC, onder wie 30,1% met GS-positieve tumoren. De 207 patiënten met valide GS-score werden gerandomiseerd naar oraal LCL161 1800 mg eens per week plus intraveneus paclitaxel 80 mg/m² eens per week (combinatiegroep; n=105) of alleen paclitaxel (controlegroep; n=102). Na twaalf weken behandeling ondergingen de patiënten chirurgie. Het geprespecificeerde criterium voor werkzaamheid was meer dan 7,5% betere pCR in de GS-positieve patiënten in de combinatiegroep vergeleken met de controlegroep.

Onder de GS-positieve patiënten was de pCR 38,2% in de combinatiegroep versus 17,2% in de controlegroep, met 88,8% posteriore waarschijnlijkheid van meer dan 7,5% verhoging van de pCR. Onder de GS-negatieve patiënten was de pCR 5,6% in de combinatiegroep versus 16,4% in de controlegroep, met 0% waarschijnlijkheid van meer dan 7,5% verhoging van de pCR. In de combinatiegroep vergeleken met de controlegroep werd een hogere incidentie gezien van graad 3 of 4 neutropenie (24,5% versus 3,9%) en diarree (5,7% versus 1,0%). Negentien patiënten (18,1%) in de combinatiegroep discontinueerden de behandeling wegens adverse events, vergeleken met vijf patiënten (4,9%) in de controlegroep.

De onderzoekers concluderen dat geselecteerde TNBC-patiënten met GS-positieve tumoren een betere pCR hadden door toevoeging van LCL161 aan neoadjuvant paclitaxel, maar ook meer toxiciteit.

1.Bardia A, Parton M, Kümmel S et al. Paclitaxel with inhibitor of apoptosis antagonist, LCL161, for localized triple-negative breast cancer, prospectively stratified by gene signature in a biomarker-driven neoadjuvant trial. J Clin Oncol 2018; epub ahead of print

Summary: A randomized phase 2 trial at 47 sites in 11 countries showed that addition of the inhibitor of apoptosis antagonist LCL161 to neoadjuvant paclitaxel improved pCR in TNBC patients with gene expression signature predicted LCL161 sensitivity, but also in higher incidence of grade 3 or 4 adverse events.