Er is weinig informatie over mechanismen van resistentie tegen BRAF-gerichte therapie (BRAF-TT) in patiënten met progressie van BRAF-gemuteerd metastatisch niet-kleincellig longcarcinoom (mNSCLC). Meer kennis over deze mechanismen zou van waarde kunnen zijn voor het ontwikkelen van volgende behandelingen. Een multicenterstudie in Frankrijk heeft onderzocht of analyse van circulerend tumor DNA (ctDNA) inzicht in resistentiemechanismen kan verschaffen. Prof. David Planchard (Goustave Roussy Cancer Campus, Villejuif) en collega’s publiceren de studie in Clinical Cancer Research.¹

De prospectieve studie, uitgevoerd in 27 centra, includeerde 78 patiënten met BRAF-gemuteerd mNSCLC. De onderzoekers analyseerden 47 bloedmonsters van BRAF-TT naïeve patiënten, 115 bloedmonsters van patiënten zonder progressie op BRAF-TT, en 46 bloedmonsters van patiënten met progressie op BRAF-TT (24 BRAF-monotherapie; 22 BRAF/MEK-combinatietherapie). Sequencing van ctDNA van de BRAF-TT naïeve patiënten resulteerde in detectie van BRAF-V600E mutatie in 74%, en detectie van veranderingen in genen gerelateerd aan MAPK en PI3K routes, signaal transducers, en eiwitkinasen in 29%. Potentiële drivers van resistentie tegen BRAF-TT monotherapie of BRAF/MEK-combinatietherapie werden gedetecteerd in 46% van de patiënten met progressie. Tot deze drivers behoorden activerende mutaties in effectoren van de MAPK- en PI3K-routes, en veranderingen in U2AF1, IDH1, en CTNNB1.

De onderzoekers concluderen dat ctDNA-analyse van klinische waarde is voor detectie van BRAF-activerende mutaties en voor identificaite van veranderingen die mogelijk betrokken zijn bij resistentie tegen BRAF-TT in BRAF-gemuteerd mNSCLC.

1.Ortiz-Cuaran S, Mezquita L, Swalduz A et al. Circulating tumor DNA genomics reveals potential mechanisms of resistance to BRAF-targeted therapie in BRAF-mutant metastatic non-small cell lung cancer patients. Clin Cancer Res 2020; epub ahead of print

Summary: A multicenter study in France found that ctDNA sequencing is clinically relevant for the detection of BRAF-activating mutations and for the identification of alterations potentially related to resistance to BRAF-targeted therapy in BRAF-mutant mNSCLC.