Dr. Alice Shaw (Massachusetts General Hospital, Boston) en collega’s publiceren in een brief report online in The New England Journal of Medicine de casus van een 52-jarige vrouw met NSCLC met ALK-rearrangement.¹ De patiënt werd behandeld met crizotinib en had een klinisch relevante respons die achttien maanden aanhield. Toen werd met CT een nieuwe abdominale lymfadenopathie gezien; in een lymfeklierbiopt werd een crizotinib-resistente ALK C1156Y-mutatie waargenomen. De crizotinib-behandeling werd gestaakt, en na verscheidene vruchteloze behandelingen werd de patiënt geïncludeerd in een fase 1-studie van lorlatinib, een derde-generatie ALK-remmer.

De respons op lorlatinib hield acht maanden aan, waarna met CT groei van levermetastasen werd waargenomen. In een leverbiopt werd naast de ALK C1156-mutatie ook een ALK L1198F-mutatie gezien, die resistentie tegen lorlatinib veroorzaakte vanwege sterische interferentie met de binding van het middel. De L1198F-mutatie versterkt echter de binding van crizotinib, waardoor het effect van de C1156Y-mutatie teniet wordt gedaan. De patiënt kreeg opnieuw crizotinib, waarna de kankergerelateerde symptomen afnamen. Seriële CT toonde een respons die bijna zes maanden aanhield.

De onderzoekers concluderen dat gedetailleerde kennis van structuur en functionele kenmerken van drug targets kan worden aangewend voor het ontwikkelen van klinisch toepasbare strategieën.

1.Shaw AT, Friboulet L, Leshchiner I et al. Resensitization to crizotinib by the lorlatiib ALK resistance mutation L1198F. N Engl J Med 2015; epub ahead of print