Logo Jan Blom
Login

Oncologisch onderzoek.nl

Chemoresistentie opheffen bij DLBCL

(0)2014-02-05 14:00   ( Nieuws )

R-CHOP-behandeling van patiënten met diffuus grootcellig B-lymfoom leidt tot complete respons bij ongeveer 75% en lange-termijn ziektevrije overleving bij ongeveer 60%. Veel van de patiënten bij wie de ziekte recidiveert vertonen geen respons op de agressieve tweedelijns therapie of kunnen deze niet verdragen. De meerderheid van deze patiënten overlijdt binnen twee jaar na de diagnose. Dit onderstreept de behoefte aan nieuwe therapeutische opties voor deze patiënten. Dit schrijven Thomas Clozel (Cornell University, New York) en collega’s in Cancer Discovery.1 In het artikel beschrijven ze een fase 1-studie bij patiënten met chemoresistent DLBCL.

DNA-methyleringspatronen bevatten epigenetische informatie die zowel bij gezonde cellen als bij kankercellen de transcriptie stuurt. Afwijkende DNA-hypermethylatie van tumorsuppressorgenen kan resulteren in het remmen van de transcriptie van deze genen, en zo bijdragen aan het verlies van checkpoints bij kanker. Bij DLBCL wordt gestoorde DNA-methylering gezien. Dit kan leiden tot repressie van de genen die een rol spelen bij de respons op chemotherapie.

Clozel en collega’s laten zien dat behandeling van een subset van chemoresistente DLBCL cellen in vitro met het DNA-methyltransferaseremmer (DNMTI) decitabine resulteert in inductie van demethylering en groeisuppressie. Een aantal van de cellijnen sterft door de behandeling af. De meerderheid van de cellijnen wordt sublethaal geremd. Bij deze cellijnen neemt bij behandeling met decitabine wel de gevoeligheid voor doxorubicine toe. Langdurige blootstelling van refractaire DLBCL-cellen leidt tot herprogrammering. De onderzoekers vinden negen genen waarvan de transcriptie in de chemoresistente cellijnen wordt onderdrukt. Van deze genen wordt vooral de hypermethylatie van het SMAD1-gen opgeheven door behandeling met decitabine.

Op basis van deze preklinische resultaten zetten de onderzoekers een fase 1-studie op twaalf nieuw-gediagnostiseerde DLBCL-patiënten, van wie er elf een ongunstig risicoprofiel hadden. De patiënten kregen gedurende vijf dagen het DNMTI azacitidine; pas daarna werd de R-CHOP behandeling gestart op dag 8. Deze cyclus werd iedere 21 dagen herhaald gedurende zes cycli. De combinatiebehandeling werd goed verdragen. Elf van de twaalf patiënten bereikten complete respons. Tien patiënten bleven bij een follow-up van mediaan dertien maanden in remissie (range vijf tot 28 maanden). Uit pre- en post-azacitidine biopsieën bleek dat de azacitidinebehandeling inderdaad leidde tot demethylering van SMAD-1. De onderzoekers spreken van een mechanism-based approach toward the rational translation of DNMTIs for the treatment of high-risk DLBCL.


Referentie
1. Clozel T, Yang S, Elstrom RL et al. Mechanism-based epigenetic chemosensitization therapy of diffuse large B-cell Lymphoma. Cancer Discovery 2013;3:1-18

Commentaren


Reageren op dit artikel is mogelijk na registratie.  (Login)

Nog geen commentaren