R-CHOP-behandeling
van patiënten met diffuus grootcellig B-lymfoom leidt tot complete respons bij
ongeveer 75% en lange-termijn ziektevrije overleving bij ongeveer 60%. Veel van
de patiënten bij wie de ziekte recidiveert vertonen geen respons op de
agressieve tweedelijns therapie of kunnen deze niet verdragen. De meerderheid
van deze patiënten overlijdt binnen twee jaar na de diagnose. Dit onderstreept
de behoefte aan nieuwe therapeutische opties voor deze patiënten. Dit schrijven
Thomas Clozel (Cornell University, New York) en collega’s in Cancer Discovery.1 In het
artikel beschrijven ze een fase 1-studie bij patiënten met chemoresistent
DLBCL.
DNA-methyleringspatronen
bevatten epigenetische informatie die zowel bij gezonde cellen als bij
kankercellen de transcriptie stuurt. Afwijkende DNA-hypermethylatie van
tumorsuppressorgenen kan resulteren in het remmen van de transcriptie van deze
genen, en zo bijdragen aan het verlies van checkpoints bij kanker. Bij DLBCL
wordt gestoorde DNA-methylering gezien. Dit kan leiden tot repressie van de
genen die een rol spelen bij de respons op chemotherapie.
Clozel en
collega’s laten zien dat behandeling van een subset van chemoresistente DLBCL
cellen in vitro met het DNA-methyltransferaseremmer (DNMTI) decitabine
resulteert in inductie van demethylering en groeisuppressie. Een aantal van de
cellijnen sterft door de behandeling af. De meerderheid van de cellijnen wordt
sublethaal geremd. Bij deze cellijnen neemt bij behandeling met decitabine wel
de gevoeligheid voor doxorubicine toe. Langdurige blootstelling van refractaire
DLBCL-cellen leidt tot herprogrammering. De onderzoekers vinden negen genen
waarvan de transcriptie in de chemoresistente cellijnen wordt onderdrukt. Van deze
genen wordt vooral de hypermethylatie van het SMAD1-gen opgeheven door behandeling met decitabine.
Op basis van
deze preklinische resultaten zetten de onderzoekers een fase 1-studie op twaalf
nieuw-gediagnostiseerde DLBCL-patiënten, van wie er elf een ongunstig
risicoprofiel hadden. De patiënten kregen gedurende vijf dagen het DNMTI
azacitidine; pas daarna werd de R-CHOP behandeling gestart op dag 8. Deze
cyclus werd iedere 21 dagen herhaald gedurende zes cycli. De
combinatiebehandeling werd goed verdragen. Elf van de twaalf patiënten
bereikten complete respons. Tien patiënten bleven bij een follow-up van mediaan
dertien maanden in remissie (range vijf tot 28 maanden). Uit pre- en
post-azacitidine biopsieën bleek dat de azacitidinebehandeling inderdaad leidde
tot demethylering van SMAD-1. De
onderzoekers spreken van een mechanism-based
approach toward the rational translation of DNMTIs for the treatment of
high-risk DLBCL.
Referentie 1. Clozel T, Yang S, Elstrom RL et al.
Mechanism-based epigenetic chemosensitization therapy of diffuse large B-cell
Lymphoma. Cancer Discovery 2013;3:1-18
Commentaren
Reageren op dit artikel is mogelijk na registratie. (Login)