Toename van de genomische kennis heeft geresulteerd in aanzienlijke verbetering van de behandeling van patiënten met maligniteiten, maar er zijn nog geen bruikbare genomische biomarkers voor werkzaamheid van chemotherapie. Een multinationale studie heeft gezocht naar genomische biomarkers voor werkzaamheid van trifluridine-tipiracil (FTD-TPI) voor metastatisch colorectaalcarcinoom (mCRC). Prof. Emile Voest (Nederlands Kankerinstituut, Amsterdam) en collega’s publiceren de studie in Nature Medicine.¹

Whole-genome analysis van 37 FTD-TPI behandelde mCRC-patiënten identificeerde KRAS codon G12-mutaties als potentiële biomarker van resistentie. Analyse van real-world data van 960 FTD-TPI behandelde mCRC-patiënten liet zien dat KRAS^G12-mutaties significant geassocieerd waren met slechtere overleving, ook in analyses beperkt tot de RAS/RAF-gemuteerde subgroep. Analyse van gegevens van de fase 3-studie RECOURSE (800 patiënten) liet zien dat KRAS^G12-mutaties (in 279 patiënten) predictieve biomarkers waren voor verminderd overall survival profijt met FTD-TPI versus placebo. In RECOURSE was onder de 279 patiënten met KRAS^G12-mutaties de OS niet langer met FTD-TPI versus placebo (HR 0,97; p=0,85) terwijl de OS wel langer was met FTD-TPI versus placebo onder de 60 patiënten met KRAS^G13-mutaties (HR 0,29; p<0,001). Ook in preklinische modellen waren KRAS^G12-mutaties geassocieerd met verhoogde resistentie tegen FTD-gerelateerde genotoxiciteit.

De onderzoekers concluderen dat deze gegevens uitwijzen dat KRAS^G12-mutaties biomarkers zijn voor verlaagd OS-profijt van FTD-TPI behandeling, en dat genomics-gebaseerde precisiegeneeskunde mogelijk kan zijn voor een subset van chemotherapieën.

1.Van de Haar J, Ma X, Ooft SN et al. Codon-specific KRAS mutations predict survival benefit of trifluridine/tipiracil in metastatic colorectal cancer. Nature Medicine 2023; epub ahead of print

Summary: A multinational study, with validation in data from the phase 3 RECOURSE trial, found that among patients with metastatic colorectal cancer, KRAS codon G12 mutations were biomarkers for reduced overall survival benefit with trifluridine-tipiracil. The authors conclude that genomics-based precision medicine may be possible for a subset of chemotherapies.