Ponatinib is een orale tyrosinekinaseremmer die in 2012 door de FDA werd goedgekeurd voor de behandeling van CML en Philadelphia chromosoom-positief (Ph+) ALL. In 2013 werd de goedkeuring tijdelijk geschorst vanwege het risico van bloedstolsels en bloedvatvernauwing. De schorsing werd later in 2013 gedeeltelijk opgeheven. Vanaf 2011 loopt in MD Anderson Cancer Center (Houston TX) een fase 2-studie van de combinatie van ponatinib met chemotherapie voor Ph+ ALL. Dr. Elias Jabbour en collega’s publiceren lange-termijn follow-up resultaten van de studie online in The Lancet Haematology.¹

De studie includeerde 76 volwassen patiënten (mediane leeftijd 47 jaar; IQR 39-61 jaar) met niet-eerder behandeld Ph+ ALL, een ECOG performance status 2 of beter, LVEF hoger dan 50%, en adequate lever- en nierfunctie. Ze kregen acht 21-daagse cycli van afwisselend hyper-CVAD en hoge-dosering methotrexaat en cytarabine. Ponatinib 45 mg eenmaal daags werd gegeven tijdens de eerste veertien dagen van de eerste cyclus en vervolgens op alle dagen van de volgende cycli. Nadat de eerste 37 patiënten waren behandeld werd het protocol van de studie gewijzigd. De ponatinib-dosering vanaf cyclus twee werd verlaagd tot 30 mg eenmaal daags, met een verdere verlaging tot 15 mg eenmaal daags zodra complete moleculaire respons was bereikt. Patiënten in complete remissie kregen gedurende twee jaar onderhoudsbehandeling met ponatinib 30 of 15 mg eens per dag, plus vincristine 2 mg op dag één en prednison 200 mg op dagen één tot en met vijf.

Het primaire eindpunt van de studie was drie-jaars gebeurtenisvrije overleving. De drie-jaars EFS was 70% (95%-bti 56-80%). De meest-frequente graad 3 of 4 adverse events waren infectie (86% van de patiënten), verhoogde transaminasen (32%), verhoogd bilirubine (17%), pancreatitis (17%), hypertensie (16%), bloeding (13%), en rash (12%). Zes patiënten overleden tijdens de studiebehandeling (drie aan infectie, één aan hemorragie, twee aan myocardinfarct voorafgaand aan de protocolwijziging).

De onderzoekers concluderen dat de combinatie van chemotherapie met ponatinib effectief was voor het bereiken van lange-termijn remissie in patiënten met nieuw-gediagnostiseerd Ph+ ALL.

1.Jabbour E, Short NJ, Ravandi F et al. Combination of hyper-CVAD with ponatinib as first-line therapy for patients with Philadelphia chromosome-positive acute lymphoblastic leukaemia: long-term follow-up of a single-centre, phase 2 study. Lancet Haematol 2018; epub ahead of print

Summary: Long-term follow-up of a phase 2 study at MD Anderson Cancer Center (Houston TX) found that the combination of chemotherapy with ponatinib was effective in achieving long-term remission in patients with newly diagnosed Philadelphia chromosome-positive acute lymphoblastic leukemia. No patient died from myocardial infarction after protocol revision to reduce the dose of ponatinib.