Detectie van EGFR-mutaties in tumorweefsel is het gouden-standaard criterium voor inschatting van mogelijk profijt van EGFR-TKI voor longcarcinoom. Als niet voldoende weefsel beschikbaar is voor de detectie, dan is bepaling van de mutaties in circulerend tumor DNA (ctDNA) wellicht een geschikt alternatief. De Chinese prospectieve fase 2-studie BENEFIT heeft deze veronderstelling getoetst. Prof. Zhijie Wang (Peking Union Medical College, Beijing) en collega’s publiceren de studie online in The Lancet Respiratory Medicine.¹

De studie, uitgevoerd in vijftien centra in China, includeerde volwassen patiënten met stadium IV metastatisch longadenocarcinoom en EGFR-mutaties gedetecteerd in ctDNA. Onder de 426 gescreende patiënten waren er 188 met EGFR-mutaties in ctDNA. Deze patiënten kregen oraal gefitinib 250 mg eenmaal daags als eerstelijns behandeling. De mediane follow-up was 14,5 maanden. Op het moment van data cutoff voor de nu gepubliceerde analyse (een jaar en vijftien dagen na inclusie van de laatste patiënt) waren 152 patiënten getroffen door progressie van de ziekte of overlijden. De meest-gerapporteerde graad 3 of 4 adverse events waren leverfunctiestoornissen (n=24). Ernstige AEs werden gerapporteerd voor zeventien patiënten (9%).

Het primaire eindpunt van de studie was het percentage patiënten met objectieve respons. Voor dit eindpunt konden 183 patiënten met tenminste één post-baseline tumorbeoordeling geëvalueerd worden. Objectieve respons werd gezien in 72,1% (95%-bti 65,0-78,5%). De mediane progressievrije overleving was 9,5 maanden (95%-bti 9,1-11,0 maanden). Onder de 167 patiënten met beoordeelbare bloedmonsters waren er 147 (88%) met klaring van EGFR-mutaties na acht weken behandeling; de mediane PFS van deze patiënten (11,0 maanden) was significant langer dan die van de twintig patiënten zonder klaring van de mutaties (2,1 maanden; HR 0,14; p<0,0001).

Op basis van baseline next-generation sequencing gegevens van 179 patiënten categoriseerden de onderzoekers de patiënten in drie groepen: patiënten met alleen EGFR-mutaties (n=58), patiënten met mutaties in EGFR en tumorsuppressorgenen (n=97), en patiënten met mutaties in EGFR en in oncogenen (n=24). De mediane PFS in deze drie groepen was 13,2 maanden; 9,3 maanden; en 4,7 maanden (p=0,002 en p=0,003).

De onderzoekers concluderen dat detectie van EGFR-mutaties in ctDNA een effectieve methode is om patiënten te identificeren die profijt kunnen hebben van eerstelijns gefitinib voor stadium IV longcarcinoom. Nadere analyses van veranderingen in EGFR en andere genen kunnen wellicht resistentie tegen gefitinib voorspellen.

1.Wang Z, Cheng Y, An T et al. Detection of EGFR mutations in plasma curculating tumour DNA as a selection criterion for first-line gefitinib treatment in patients with advanced lung adenocarcinoma (BENEFIT). Lancet Respir Med 2018; epub ahead of print

Summary: The phase 2 BENEFIT trial (188 patients of 15 centers in China) showed that detection of EGFR mutations in ctDNA is an effective method to identify patients who might benefit from first-line gefitinib for advanced lung adenocarcinoma. Analysis of mutations in other genes could predict resistance to gefitinib.