Microsatellietinstabiliteit (MSI) van solide maligniteiten is een belangrijke voorspeller van respons op immuuncheckpointblokkade (ICB). In de praktijk wordt MSI vaak niet getest wegens gebrek aan voldoende beschikbaar tumorweefsel. Een studie van Guardant Health (Redwood City CA) heeft de mogelijkheid onderzocht om MSI vast te stellen op basis van celvrij (cf)DNA-analyse. Martina Lefterova (medisch directeur van Guardant Health) en collega’s publiceren de studie online in Clinical Cancer Research.¹



De onderzoekers ontwikkelden een pan-cancer MSI detection panel (‘Guardant360’) op basis van 90 bekende microsatelliet-relevante loci. Ze valideerden deze assay door vergelijking van de MSI-resultaten van Guardant360 met eerder in tumorweefsel-bepaalde MSI-status van 1145 patiënten met veertig verschillende typen solide maligniteiten. De Guardant360 identificeerde 87% van de MSI-high tumoren correct, en 99,5% van de MSI-low of MSI-stable tumoren; voor een overall accuratesse van 98,4%.

Met de gevalideerde test bepaalden de onderzoekers de MSI-status van 28.459 achtereenvolgende bloedmonsters van patiënten met gevorderde maligniteiten. In dit cohort vonden ze 270 MSI-high tumoren over zestien verschillende typen maligniteiten; vooral in maligniteiten van endometrium, colorectum, en maag. MSI-prevalentie was laag in maligniteiten van long, blaas, en hoofd en hals. Deze waarneming is in lijn met wat is gezien in tumorweefselanalyses van deze typen maligniteiten. In zestien patiënten met metastatisch maagcarcinoom dat progressie vertoonde op standaard-chemotherapie en een positief MSI resultaat van Guardant360 resulteerde behandeling met pembrolizumab (n=15) of nivolumab (n=1) in objectieve respons in 63% en ziektecontrole in 81% van de patiënten.

De onderzoekers concluderen dat de studie suggereert dat Guardant360 bepaling van MSI-status van solide tumoren mogelijk maakt op basis van cfDNA-analyse.

1.Willis J, Lefterova MI, Artyomenko A et al. Validation of microsatellite instability detection using a comprehensive plasma-based genotyping panel. Clin Cancer Res 2019; epub ahead of print

Summary: Researchers at Guardant Health (Redwood City, CA) developed and validated a highly-sensitive cell-free DNA sequencing method that allows determination of MSI status for all solid cancers. As proof of principle, robust clinical activity was seen of immunotherapy for advanced gastric cancer positive for MSI by cfDNA, with ten of sixteen (63%) patients achieving complete or partial remission with sustained clinical benefit.