Venetoclax is een orale remmer van BCL2, die eind 2016 versneld is geregistreerd voor de behandeling van recidiverend CLL op basis van fase 1- en 2-studies met geringe aantallen patiënten. Een gepoolde analyse van vier van deze studies heeft factoren geïnventariseerd die van invloed zijn op de werkzaamheid van venetoclax. Prof. Andrew Roberts (Walter and Eliza Hall Institute of Medical Research, Melbourne) en collega’s publiceren de analyse online in Blood.¹

De analyse includeerde 436 eerder-behandelde patiënten met CLL/SLL, onder wie 347 die venetoclax 400 mg/d monotherapie kregen. Onder alle patiënten werd objectieve respons gezien in 75%, inclusief CR/CRi in 22%. Niet-detecteerbare minimale residuele ziekte (U-MRD) in bloed of beenmerg werd gezien in 27% respectievelijk 16%. De mediane progressievrije overleving (PFS) was 30,2 maanden, de mediane duur van respons (DoR) was 38,4 maanden, en de mediane tijd tot progressie was 36,9 maanden. Vergelijkbare uitkomsten werden gezien in de groep met venetoclax 400 mg/d monotherapie. Onder patiënten die CR/CRi bereikten was na drie jaar 83% nog progressievrij. In landmark analyses was de DoR superieur in patiënten met CR/CRi of U-MRD.

In multivariate analyse waren bulky lymfadenopathie (5 cm of groter) en refractoriteit voor B-celremmer therapie significant geassocieerd met lager percentage CR en kortere DoR. Een lager aantal eerdere behandeling was geassocieerd met hoger percentage CR, maar was niet geassocieerd met DoR. Chromosoom 17p deletie en/of TP53-mutatie, en NOTCH1-mutatie waren geassocieerd met kortere DoR maar niet met waarschijnlijkheid van respons.

De onderzoekers concluderen dat zowel pretreatment-factoren als diepte van respons geassocieerd waren met DoR met venetoclax. Patiënten zonder bulky lymfadenopathie, BCRi-refractaire ziekte, of ongunstig mutatieprofiel hadden het meest duurzame profijt van venetoclax.

1.Roberts AW, Ma S, Kipps TJ et al. Efficacy of venetoclax in relapsed chronic lymphocytic leukemia is influenced by disease and response variables. Blood 2019; epub ahead of print

Summary: A pooled analysis of four early-phase trials studied determinants of efficacy of venetoclax for relapsed CLL. The analysis found that both pretreatment factors and depth of response correlated with duration of response with venetoclax. Patients without bulky lymphadenectomy, BCRi-refractory CLL, or an adverse mutation profile had the most durable benefit.