In triple-negatief mammacarcinoom (TNBC) wordt vaak activering van de PI3K/AKT-signaalroute gezien. In preklinische studies is activiteit gezien van de AKT-remmer capivasertib in TNBC-modellen. Gevoeligheid voor capivasertib was in deze studies geassocieerd met activering van PI3K of AKT, en/of met deleties ban PTEN. De multinationale gerandomiseerde fase 2-studie studie PAKT heeft de veiligheid en werkzaamheid van toevoegen van capivasertib aan eerstelijns paclitaxel voor metastatisch TNBC onderzocht. Prof. Peter Schmid (Queen Mary University of London) en collega’s publiceren de studie online in het Journal of Clinical Oncology.¹

PAKT includeerde 140 vrouwen met niet-eerder behandeld mTNBC. De patiënten werden gerandomiseerd naar vier-weekse cycli van paclitaxel 90 mg/m² op dagen één, acht, en vijftien met capivasertib 400 mg tweemaal daags of placebo op dagen twee tot en met vijf, negen tot en met twaalf, en zestien tot en met negentien tot ziekteprogressie of niet-acceptabele toxiciteit optrad. Het primaire eindpunt was progressievrije overleving. Secundaire eindpunten waren overall survival, tumor respons, veiligheid, en PFS en OS in de subgroep met veranderingen in PIK3CA/ AKT1/PTEN.

De mediane PFS (panel A) was 5,9 maanden met capivasertib plus paclitaxel versus 4,2 maanden met placebo plus paclitaxel (HR 0,74; p=0,06 bij een vooraf gedefinieerd significantieniveau p=0,10). Panel B toont de resultaten voor de subgroep met PIK3CA/AKT1/PTEN-veranderingen (n=28; HR 0,30; p=0,01) en panel C de resultaten voor de subgroep zonder deze veranderingen. De mediane OS was 19,1 maanden met capivasertib plus paclitaxel versus 12,6 maanden met placebo plus paclitaxel (HR 0,64; p=0,04). In de subgroep met PIK3CA/AKT1/PTEN-veranderingen was de HR 0,37 (p=0,07). De meest-frequente graad 3 of hoger adverse events waren diarree (13% in de capivasertibgroep versus 1% in de placebogroep), infectie (4% versus 1%), neutropenie (3% versus 3%), rash (4% versus 0), en vermoeidheid (4% versus 0%).

De onderzoekers concluderen dat toevoeging van capivasertib aan eerstelijns paclitaxel voor mTNBC resulteerde in significant langere PFS en OS. Het profijt was groter in patiënten met PIK3CA/AKT1/PTEN-veranderden tumoren.

1.Schmid P, Abraham J, Chan S et al. Capivasertib plus paclitaxel versus placebo plus paclitaxel as first-line therapy for metastatic triple-negative breast cancer: the PAKT trial. J Clin Oncol 2019; epub ahead of print

Summary: The multinational phase 2 PAKT trial compared the AKT inhibitor capivasertib plus paclitaxel versus placebo plus paclitaxel as first-line therapy for metastatic triple-megative breast cancer. The study found that addition of capivasertib to paclitaxel resulted in significantly longer PFS and OS. Benefits were more pronounced in patients with PIK3CA/AKT1/PTEN-altered tumors.