KRAS is een belangrijke mediator van een signaalcascade die celgroei en proliferatie bevordert. Het KRAS-gen is in veel maligniteiten gemuteerd. Adagrasib is een covalente remmer van G12C-gemuteerd KRAS. De multicenter multicohort fase 1-2 studie KRYSTAL-1 evalueert adagrasib voor gevorderde/metastatische maligniteiten met KRAS G12C-mutatie. Dr. Pasi Jänne (Dana-Farber Cancer Institute, Boston MA) presenteerde resultaten van het NSCLC-cohort van de studie op het virtuele EORTC-NCI-AACR symposium.¹



De studie includeerde 45 vrouwen en 34 mannen (mediane leeftijd 65 jaar; range 25-85; 22%/78% met ECOG performance status 0/1) met NSCLC, waarvoor ze eerder chemotherapie en anti PD-1/PD-L1 therapie gekregen hadden. In KRYSTAL-1 kregen ze adagrasib 600 mg tweemaal daags in fase 1 (n=18) of fase 2 (n=61). De mediane time on treatment was 8,2 maanden (range 1,4 tot langer dan 13,1). De meest-gerapporteerde treatment-related adverse events waren misselijkheid (54% van de patiënten), diarree (48%), braken (34%), vermoeidheid (28%), en verhoogd alanine-aminotransferase (23%). Hyponatremie was de enige graad 4 TRAE (3%). Onder de 51 voor respons evalueerbare patiënten waren er 23 met objectieve respons (45%) en 49 met ziektecontrole (96%). Onder de 14 evalueerbare fase 1-patiënten met langere follow-up waren er 6 met respons (43%) en in 4 van deze patiënten was de repons na 11 maanden ongoing.

De onderzoekers concluderen dat adagrasib verdragen werd en duurzame klinische activiteit had in patiënten met eerder behandeld gevorderd of metastatisch NSCLC met KRAS G12C-mutatie.

1.Jänne PA et al. ENA 2020, abstr. LBA3

Summary: The multicenter phase 1-2 study KRYSTAL-1 found tolerability and durable activity of adagrasib in patients with previously treated KRAS G12C-mutant advanced NSCLC.