KRAS is een belangrijke mediator van een signaalcascade die celgroei en proliferatie bevordert. Het KRAS-gen is in veel maligniteiten gemuteerd. De KRAS G12C-mutatie is gezien in 3-4% van de CRCs, in 2% van de PDACs, en in lagere percentages van andere solide tumoren. Adagrasib is een covalente remmer van G12C-gemuteerd KRAS. De multicenter multicohort fase 1-2 studie KRYSTAL-1 evalueert adagrasib voor gevorderde/metastatische maligniteiten met KRAS G12C-mutatie. Dr. Melissa Johnson (Sarah Cannon Research Institute, Nashville TN) presenteerde resultaten van het solide-tumorencohort van de studie op de virtuele meeting van EORTC-NCI-AACR.¹

Per 30 augustus 2020 had het cohort 31 patiënten met eerder-behandeld gevorderde ziekte geïncludeerd (14 mannen en 17 vrouwen; mediane leeftijd 63 jaar, range 25-80; 24 CRC en 7 other tumors; 29%/71% ECOG performance status 0/1). De patiënten kregen adagrasib 600 mg tweemaal daags. De meest-gerapporteerde treatment-related adverse events waren diarree (58% van de patiënten), misselijkheid (52%), vermoeidheid (42%), en braken (36%). Objectieve respons werd gezien in drie van achttien evalueerbare CRC-patiënten (17%) en ziektecontrole in zeventien van achttien (94%). Onder de zes evalueerbare patiënten met andere solide tumoren was er bevestigde partiële respons in een patiënt met endometriumcarcinoom (1/1; 100%) en in een patiënten met pancreascarcinoom (1/1; 100%) en niet-bevestigde partiële respons in een patiënt met ovariumcarcinoom (1/1; 100%) en een patiënten met cholangiocarcinoom (1/1; 100%). In twintig patiënten was de respons ongoing op het moment van de nu gepresenteerde analyse.

De onderzoekers concluderen dat adagrasib acceptabele veiligheid had en veelbelovende klinische activiteit voor eerder-behandeld gevorderd CRC en andere tumoren met KRAS G12C-mutatie.

1.Johnson ML et al. ENA 2020, abstr LBA-04

Summary: In the solid tumor cohort of the multicenter study KRYSTAL-1 acceptable safety and promising clinical activity was seen of adagrasib for pretreated advanced CRC and other solid tumors with KRAS G12C mutation.