Proteasoomremmers zijn effectieve behandelingen voor Waldenström’s macroglobulinemie (WM), maar deze middelen dienen parenteraal te worden toegediend, en zijn geassocieerd met polyneuropathie. De multicenter fase 1-2 studie HOVON124/ECMW-R2 heeft de werkzaamheid en veiligheid geïnventariseerd van de minder-toxische oraal toegediende proteasoomremmer ixazomib, in combinatie met rituximab en dexamethason (IRD), voor reciderend of refractair (R/R) WM. Prof. Marie José Kersten (Amsterdam UMC) en collega’s publiceren de studie in het Journal of Clinical Oncology.¹

De studie, uitgevoerd in achttien centra in Nederland, België, en Griekenland, includeerde 59 patiënten. De mediane leeftijd was 69 jaar (range 46-91) en het mediane aantal eerdere behandelingen was 2 (range 1-7); 70% van de patiënten had intermediaire of hoge WM-IPSS score. De patiënten kregen acht vier-weekse inductiecycli van oraal ixazomib op dagen één, acht, en vijftien plus oraal dexamethason 20 mg op dagen één, acht, vijftien, en tweeëntwintig. Vanaf cyclus drie werd rituximab toegevoegd, de eerste dosis intraveneus 375 mg/m²; alle volgende doses subcutaan 1400 mg flat dose. Na fase 1 van de studie werd ixazomib 4 mg flat dose gekozen als aanbevolen fase 2-dosering. Het primaire eindpunt van fase 2 was overall response rate na acht cycli.

Objectieve respons werd gezien in 42 van 59 patiënten (71%; 14% zeer goede partiële respons, 27% partiële respons; 20% mineure respons). De diepte van respons verbeterde tot maand twaalf: beste ORR 85% (VGPR 15%; PR 46%; mineure respons 24%). De mediane tijd tot eerste respons was vier maanden, en de mediane duur van respons was 36 maanden. De mediane progressievrije overleving en overall survival werden niet bereikt; na mediaan 24 maanden follow-up (range 7,4-54,3) was het PFS-percentage 56% en het OS-percentage 88%. De toxiciteit betrof vooral graad 2 of 3 cytopenieën, graad 1 of 2 neurotoxiciteit, en graad 2 of 3 infecties; er waren geen infusiereacties of immuunglobuline M-flares. Kwaliteit van leven na significant toe na de inductie. Tenminste zes IRD-cycli werden voltooid door 48 patiënten (81%).

De onderzoekers concluderen dat IRD veelbelovende werkzaamheid en manageable toxiciteit had in patiënten met R/R WM.

1.Kersten MJ, Amaador K, Minnema MC et al. Combining ixazomib with subcutaneous rituximab and dexamethasone in relapsed or refractory Waldenström’s macroglobulinemia: final analysis of the phase I/II HOVON124/ECWM-R2 study. J Clin Oncol 2021; epub ahead of print

Summary: The multinational HOVON124/ECWM-R2 study found that oral ixazomib combined with subcutaneous rituximab and oral dexamethasone had promising efficacy with manageable toxicity in patients with R/R WM.