Prostaatcarcinoom wordt gereguleerd door steroïdhormonen, ook in geval van castratieresistente ziekte. ODM-208 is een nieuwe remmer van cytochroom P450 11A1, dat de eerste stap in biosynthese van steroïdhormonen katalyseert. De multinationale fase 1-2 studie CYPIDES evalueerde ODM-208 voor zwaar-voorbehandeld metastatischcastratieresistent prostaatcarcinoom (mCPRC). Prof. Karim Fizazi (Institut Gustave Roussy, Villejuif, Frankrijk) en collega’s publiceren de studie in NEJM Evidence.¹

De studie includeerde 92 patiënten (47 in fase 1 en 45 in fase 2) die ODM-208 tweemaal daags kregen, ongeacht aanwezigheid van activerende androgeenreceptor ligand-binding domain mutations (AR^mut) met voortzetting van androgeendeprivatietherapie. In fase 1 werd vastgesteld dat de dosering van ODM-208 5 mg tweemaal daags met dexamethason 1 mg/fludrocortison 0,1 mg resulteerde in optimale balans tussen afname van de steroïdogenese en toxiciteit. Behandelings-gerelateerde bijnier-insufficiëntie was de meest-waargenomen toxiciteit in fase 1 (36,2% van de patiënten) en werd in fase 2 gezien in 13,3% van de patiënten die ODM-208 5 mg tweemaal daags kregen. De mediane niveaus van circulerend testosteron namen af van 3,0 ng/dl (IQR 1,3-6,2) bij baseline tot niet-detecteerbaar na één week ODM-208 in 46 van 53 patiënten met ODM-208 5 mg tweemaal daags (87%). Afname van PSA met 50% of meer werd gezien in 73,7% van de AR^mut-patiënten in fase 1 en 8,7% van de AR-wildtype patiënten in fase 1, en in 53,3% van de AR^mut-patiënten in fase 2.

De onderzoekers concluderen dat onder patiënten met zwaar-voorbehandeld mCRPC, ODM-208 een sterke remmer was van de steroïdhormoon-biosynthese, met de verwachte toxiciteit van bijnier-insufficiëntie. De studie heeft aanwijzingen laten zien voor antitumoractiviteit onder zwaar-voorbehandeld patiënten met mCRPC, met name AR^mut-patiënten.

1.Fizazi K, Bernard-Tessier A, Roubaud G et al. Targeted inhibition of CYP11A1 in castration-resistant prostate cancer. NEJM Evid 2024; epub ahead of print

Summary: The multinational phase 1-2 CYPIDES trial found that among patients with heavily pretreated mCRPC, ODM-208 potently inhibited steroid-hormone biosynthesis with the expected toxicity of adrenal insufficiency. Evidence of antitumor activity was seen, especially among patients with androgen receptor gene mutations.