Falen van TKI-therapie voor Philadelphia chromosoom-positief CML kan ontstaan door mutaties in de ATP-bindende site van BCR-ABL1, waardoor de conformatie van het eiwit verandert en de TKIs niet langer actief zijn. Dit is onder meer het geval voor de T315I-mutatie, die wordt gezien in 20% van de patiënten met resistentie. Asciminib (ABL001) is een allosterische remmer die zich kan binden aan een myristoyl-site van het BCR-ABL1-eiwit, waardoor BCR-ABL1 in een inactieve conformatie wordt gehouden. Asciminib bindt zowel natief als gemuteerd BCR-ABL1, inclusief T351I-gemuteerd eiwit. Een multinationale fase 1-studie heeft de veiligheid en activiteit van asciminib voor Ph+ CML na falen van of intolerantie voor ATP-competitieve TKIs onderzocht. Prof. Timothy Hughes (South Australian Health and Medical Research Institute, Adelaide) en collega’s publiceren de studie in The New England Journal of Medicine.¹

De studie includeerde 141 patiënten met chronische-fase en 9 met versnelde-fase CML die resistent waren tegen of intolerant voor tenminste twee eerdere ATP-competitieve TKIs. Zeventig procent van de patiënten had tenminste drie eerdere TKIs gekregen. De patiënten kregen asciminib één- of tweemaal daags in doseringen uiteenlopend van 10 tot 200 mg. De maximaal-getolereerde dosering werd niet bereikt.

De mediane follow-up was 14 maanden. Onder de patiënten met chronische-fase CML en hematologische relapse had 92% complete hematologische respons; onder de patiënten zonder complete cytologische respons bij baseline had 54% complete cytologische respons. Majeure moleculaire respons na twaalf maanden werd bereikt of gehandhaafd in 48% van de evalueerbare patiënten, onder wie 8 van 14 die eerder waren behandeld met ponatinib en in 5 van 18 met een baseline T351I-mutatie. De responsen waren duurzaam: majeure moleculaire respons werd gehandhaafd in 40 van 44 patiënten. Veel-gerapporteerde adverse events waren vermoeidheid, hoofdpijn, gewrichtspijn, hypertensie, en trombocytopenie.

De onderzoekers concluderen dat asciminib actief was in zwaar-voorbehandelde patiënten met CML die resistent waren tegen of intolerant voor ATP-competitieve TKIs, inclusief patiënten die eerder ponatinib hadden gekregen en patiënten met een T351I-mutatie.

1.Hughes TP, Mauro MJ, Cortes JE et al. Asciminib in chronic myeloid leukemia after ABL kinase inhibitor failure. N Engl J Med 2019;381:2315-2326

Summary: A multinational phase 1 study found activity of asciminib for heavily pretreated patients with CML who had resistance to or unacceptable side effects from ATP-competitive TKIs, including patients in whom ponatinib had failed and those with a T315I mutation.