Cytidine-deaminatie door clustered regularly interspaced short palindromic repeats (CRISPR) kan zeer precieze conversie van cytosine in thymine mediëren zonder DNA-breuken te introduceren. Zo kunnen genen base-geredigeerd en geïnactiveerd worden zonder translocaties en andere chromosoomafwijkingen te veroorzaken. In een fase 1-studie van de Base-Edited CAR T Group is de bruikbaarheid van deze techniek voor recidiverend pediatrisch T-cel acute lymfatische leukemie (T-ALL) geïnventariseerd. Prof. Waseem Qasim (Great Ormond Street Hospital, London UK) en collega’s publiceren de studie in The New England Journal of Mecidine.¹

De onderzoekers gebruikten de techniek van base-redactie voor de productie van universele off-the-shelf CAR T-cellen. CD7 is een eiwit dat in T-ALL tot expressie komt. T-cellen van gezonde vrijwillige donoren werden met een lentevirus getransduceerd tot expressie van een voor CD7 specifiek CAR (‘CAR7’). Met base-redactie inactiveerden de onderzoekers drie genen die koderen voor de CD52-receptor en de CD7-receptor en de β-keten van de αβ T-celreceptor, om respectievelijk lymfodepleterende serotherapie, CAR7 T-cel fratricide, en graft-versus-host disease te vermijden. De veiligheid en werkzaamheid van deze cellen (base-edited CAR7; BE-CAR7) werd onderzocht in drie kinderen met recidiverende T-ALL.

De eerste patiënt was een meisje in de leeftijd van dertien jaar met recidiverende T-ALL na allogene stamceltransplantatie. Binnen 28 dagen na infusie van een enkele dosis BE-CAR7 had ze moleculaire remissie. Vervolgens kreeg ze nonmyeloablatieve allogene stamceltransplantatie van haar oorspronkelijke donor, met succesvolle immuunreconstitutie en aanhoudende leukemieremissie. BE-CAR7 cellen van dezelfde bank waren actief in twee andere patiënten. Een van deze patiënten overleed aan complicaties van een schimmelinfectie. De andere patiënt kreeg in remissie allogene stamceltransplantatie. Ernstige adverse events omvatten cytokine release syndrome, multicytopenie, en opportunistische infecties.

De onderzoekers concluderen dat de resultaten van de studie nadere bestudering van base-geredigeerde T-cellen voor patiënten met recidiverende leukemie steunen.

1.Chiesa R, Georgiadis C, Syed F et al. Base-edited CAR7 T cells for relapsed T-cell acute lymphoblastic leukemia. N Engl J Med; epub ahead of print

Summary: A phase 1 trial at two centers in London found activity of base-edited T cells for patients with pediatric relapsed T-cell ALL.