Divarasib (GDC-6036) is een covalente remmer van KRAS G12C. De multinationale fase 1-studie GO42144 evalueerde divarasib in patiënten met lokaal-gevorderde of metastatische solide tumoren met een KRAS G12C-mutatie. Dr. Adrian Sacher (University of Toronto, Canada) en collega’s publiceren de studie in The New England Journal of Medicine.¹

De studie includeerde 137 patiënten (60 met niet-kleincellig longcarcinoom, 55 met colorectaalcarcinoom, en 22 met andere solide tumoren. De patiënten kregen oraal divarasib eenmaal daags, in doseringen uiteenlopend van 50 tot 400 mg. Het primaire eindpunt was veiligheid. Er waren geen doserings-limiterende toxiciteiten. Treatment-related adverse events werden gerapporteerd voor 127 patiënten (93%), graad 3 TRAEs voor vijftien patiënten (11%), en graad 4 TRAE in één patiënt. TRAEs leidden tot doseringsreductie in negentien patiënten (14%) en tot discontinuering van de behandeling in vier patiënten (3%).

De figuur toont de activiteit van divarasib onder patiënten met NSCLC. Er was een bevestigde response in 53,4% van de patiënten (95%-bti 39,9-66,7) met een mediane progressievrije overleving 13,1 maanden (8,8-NE). Onder CRC-patiënten werd respons gezien in 29,1% (95%-bti 17,6-42,9) met mediane PFS 5,6 maanden (4,1-8,2). Ook onder patiënten met andere typen solide tumoren werden responsen gezien. Seriële bepaling van circulerend tumor DNA liet afnames zien in KRAS G12C variant allel frequentie geassocieerd met respons, en identificeerde genoomverandering die mogelijk samenhangen met resistentie tegen divarasib.

De onderzoekers concluderen dat behandeling met divarasib resulteerde in duurzame responsen onder KRAS G12C-positieve tumoren, met een gunstig veiligheidsprofiel.

1.Sacher A, LoRusso P, Patel MR et al. Single-agent divarasib (GDC-6036) in solid tumors with a KRAS G12C mutation. N Engl J Med 2023;389:710-721

Summary: The multinational phase 1 GO42144 trial found that among patients with locally advanced or metastatic NSCLC, CRC, or other solid tumors with KRAS G12C mutation, the covalent KRAS G12C inhibitor induced durable clinical responses.