Nectine-4 is een type 1-transmembraaneiwit dat en rol speelt bij cel-celadhesie. Nectine-gefaciliteerde adhesie is van belang voor verscheidene biologische processen, waaronder immuunmodulatie en gastheer-pathogeen interactie. Nectine-4 wordt tot hoge expressie gebracht in maligne cellen, waaronder urotheelcarcinomen (UCs). Enfortumab vedotin (EV) is een gehumaniseerd antilbody-drug conjugate dat het cytotoxische monomethyl auristatine E aflevert bij cellen met expressie van nectine-4. De fase 1-studie EV-101 in Canada en de Verenigde Staten evalueerde EV monotherapie voor nectine-4 positieve tumoren. Prof. Daniel Petrylak (Yale School of Medicine, New Haven CT) en collega’s publiceren de studie online in het Journal of Clinical Oncology.¹

De studie includeerde patiënten met tumoren met expressie van nectine-4, waaronder 155 patiënten met mUC, met progressie op tenminste één eerdere lijn chemotherapie en/of PD(L)1-remmer. De patiënten kregen EV in oplopende doseringen (tot maximaal 1,25 mg/kg) op dagen één, acht, en vijftien van vier-weekse cycli. Het primaire eindpunt was veiligheid; antitumor-activiteit was een secundair eindpunt.

Onder de 155 mUC-patiënten had 96% eerder platina-gebaseerde chemotherapie gekregen, en had 29% drie of meer lijnen eerdere therapie gekregen. De maximaal-verdragen EV-dosering werd niet bereikt; als aanbevolen fase 2-dosering werd gekozen voor 1,25 mg/kg. De meest-gerapporteerde TRAEs waren graad 1 of 2 rash, perifere neuropathie, vermoeidheid, alopecie, en misselijkheid. Onder de 112 mUC-patiënten die met EV 1.25 mg/kg werden behandeld was de ORR 43% en de mediane duur van respons 7,4 maanden. Overall survival na één jaar was 51,8% en de mediane OS was 12,3 maanden. Vergelijkbare ORR en OS werden gezien in patiënten in de leeftijd van 75 jaar en ouder, patiënten met levermetastasen, en patiënten met upper-tract ziekte.

De onderzoekers concluderen dat EV-monotherapie over het algemeen goed verdragen werd en resulteerde in klinisch relevante en duurzame responsen en bemoedigende overleving in patiënten met voorbehandeld mUC.

1.Rosenberg J, Sridhar SS, Zhang J et al. EV-101: a phase I study of single-agent enfortumab vedotin in patients with nectine-4-positive solid tumors, including metastatic urothelial carcinoma. J Clin Oncol 2020; epub ahead of print

Summary: The phase 1 study EV-101 in Canda and the United States found that single agent enfortumab vedotin was generally well tolerated and provided clinically meaningful and durable responses and encouraging survival data in heavily pretreated patients with metastatic urothelial carcinoma.