Mutaties in de MAPK/ERK-route worden gezien in veel solide tumoren. Gerichte behandeling tegen eiwitten in deze cascade kunnen aanvankelijk succes hebben, maar vaak wordt na verloop van tijd resistentie tegen de behandeling gezien. In deze gevallen heeft de maligniteit een methode gevonden om ERK te activeren. Ulixertinib (voorheen BVD-523) is een first-in-class ERK1/2-kinaseremmer, met potente preklinische activiteit in BRAF- en RAS-gemuteerde cellijnen. Dr. Ryan Sullivan (Massachusetts General Hospital, Boston) en collega’s hebben een fase 1-doseringsescalatie- en expansiestudie uitgevoerd van ulixertinib voor MAPK-gemuteerde gevorderde solide tumoren. Ze publiceren de studie vandaag online in Cancer Discovery.¹

De 3+3 doseringsescalatiefase includeerde 27 patiënten die ulixertinib 10 tot 900 mg tweemaal daags kregen. De aanbevolen fase 2-dosering (RP2D) kwam uit op 600 mg tweemaal daags. De ulixertinib-blootstelling was doserings-proportioneel bij toenemende dosering tot deze RP2D, die resulteerde in vrijwel complete remming van ERK-activiteit in het bloed. Partiële respons werd gezien in drie van achttien patiënten die de RP2D of hoger kregen (17%).

De expansiestudie includeerde 108 patiënten in zes cohorten: patiënten zonder eerdere MAPK-gerichte therapie met BRAF-gemuteerd colorectaalcarcinoom, BRAF-gemuteerd longcarcinoom, BRAF-gemuteerde ‘overige solide tumoren’, NRAS-gemuteerd melanoom, any tumor type met een MEK-mutatie, en patiënten met melanoom waarvoor ze eerder BRAF- en/of MEK-remmers hadden gekregen. In 32% van de patiënten was doseringsreductie vereist. De meest-geziene behandelings-gerelateerde adverse events waren diarree (48% van de patiënten), vermoeidheid (42%), misselijkheid (41%), en dermatitis acneiforme (31%). In 11 van 81 voor respons evalueerbare patiënten (14%) werden partiële responsen gezien, alle in patiënten met NRAS-, BRAF V600- en non-V600 BRAF-gemuteerde solide tumoren. In alle cohorten werd in sommige patiënten partiële respons of stabiele ziekte gezien.

De onderzoekers concluderen dat ulixertinib klinische activiteit had voor MAPK-gemuteerde gevorderde solide tumoren, met een acceptabel veiligheidsprofiel.

1. Sullivan RJ, Infante JR, Janku F et al. Fisrt-in-class ERK1/2 inhibitor ulixertinib (BVD-523) in patients with MAPK mutant advanced solid tumors: results of a phase I dose-escalation and expansion study. Cancer Discov 2017; epub ahead of print