Activering van de PI3K/mTOR route is een mechanisme van primaire en verkregen resistentie tegen BRAF-gerichte therapie. Een fase 1-studie van MD Anderson Cancer Center (Houston TX) heeft de werkzaamheid en veiligheid onderzocht van gelijktijdige remming van beide routes voor gevorderde solide maligniteiten met BRAF-mutaties. Dr. Vivek Subbiah en collega’s publiceren de studie online in JCO Precision Oncology.¹

De onderzoekers voerden een 3+3 doseringsescalatiestudie uit met escalerende doseringen van de BRAF-remmer vemurafenib oraal tweemaal daags en de mTOR-remmer everolimus oraal eenmaal daags. De studie includeerde twintig patiënten. De mediane leeftijd van de volwassen patiënten was 64 jaar (range 17 tot 85 jaar); twee pediatrische patiënten waren tien en dertien jaar oud. De patiënten waren zwaar-voorbehandeld met BRAF- of MEK-remmers (n=11), fase 1-studietherapie (n=10), chirurgie (n=18), radiotherapie (n=11), en chemotherapie (n=13). De hoogst-verdragen dosering was vemurafenib 720 mg tweemaal daags plus everolimus 5 mg eenmaal daags. Partiële respons werd gezien in vier patiënten (22%), met gevorderd NSCLC, melanoom, oogzenuwglioom, en xanthroastrocytoom. In negen patiënten (50%) was de beste respons stabiele ziekte. Een van de pediatrische patiënten (pleomorf xanthroastrocytoom) had nog steeds respons na 38 cycli.

De onderzoekers concluderen dat de combinatie van vemurafenib 720 mg tweemaal daags en everolimus 5 mg eenmaal daags veilig was en goed verdragen werd, en activiteit had voor zwaar-voorbehandelde gevorderde solide maligniteiten met BRAF-mutaties.

1.Subbiah V, Sen S, Hess KR et al. Phase I study of the BRAF inhibitor vemurafenib in combination with the mammalian target of rapamycin inhibitor everolimus in patients with BRAF-mutated malignancies. JCO Precision Oncol 2018; epub ahead of print

Summary: A phase 1 study at MD Anderson Cancer Center showed that the combination of vemurafenib 720 mg PO twice a day and everolimus 5 mg PO daily is safe and well tolerated, and has activity across histologies. Partial responses were noted in advanced non-small cell lung cancer, melanoma, optic nerve glioma and xanthroastrocytoma, including patients who previously experienced progression on BRAF and/or MEK inhibitor therapy.