Herschikkingen in het gen voor anaplastic lymphoma kinase (ALK-rearrangements) zijn oncogene drijvers van NSCLC. Brigatinib is een ALK-remmer met in preklinische studies sterke activiteit tegen ALK-mutanten die resistent zijn tegen crizotinib en andere ALK-remmers. Dr. Scott Gettinger (Yale University, New Haven CT) en collega’s hebben een fase 1/2-studie uitgevoerd van brigatinib voor gevorderd NSCLC met ALK-rearrangement, en andere maligniteiten met abnormaliteiten in brigatinib-targets. De studie is online gepubliceerd in The Lancet Oncology.¹

De studie is uitgevoerd bij negen centra in de Verenigde Staten en Spanje. Deelnemers waren volwassen patiënten met maligniteiten die refractair waren tegen bestaande behandelingen, of waarvoor geen curatieve behandeling bestond. In fase 1 zochten de onderzoekers de aanbevolen fase 2-dosering voor brigatinib; ze kozen voor 180 mg eenmaal daags maar gaven sommige patiënten in fase 2 ook 90 mg eenmaal daags en 180 mg eenmaal daags met een zeven-dagen lead-in van 90 mg eenmaal daags.

Het primaire eindpunt van fase 2 was het percentage patiënten met objectieve respons. Fase 2 werd uitgevoerd in vijf cohorten. Cohort één bestond uit vier patiënten met ALK-remmer naïef ALK-rearranged NSCLC. In alle vier patiënten werd objectieve respons gezien (100%). Cohort twee bestond uit 42 patiënten met crizotinib-voorbehandeld ALK-rearranged NSCLC. In dit cohort werd respons gezien in 31 patiënten (74%). Cohort drie was één patiënt met EGFR^T790M-positief NSCLC en resistentie tegen een eerdere EGFR-TKI. In deze patiënt werd geen respons gezien (0%). Cohort vier bestond uit achttien patiënten met andere maligniteiten met abnormaliteiten in brigatinib-targets. In dit cohort werd respons gezien in drie patiënten (17%). Het vijfde cohort bestond uit zes patiënten met ALK-rearranged NSCLC en actieve hersenmetastasen. In dit cohort werd respons gezien in vijf patiënten (83%) en intracraniële respons in drie (50%).

In alle fase 1- en fase2-patiënten tezamen hadden 51 van 71 (72%) crizotinib-voorbehandelde patiënten met ALK-rearranged NSCLC en acht van acht (100%) crizotinib-naïeve patiënten met ALK-rearranged NSCLC een objectieve respons. De meest-geziene graad 3- of 4-bijwerkingen waren verhoogde lipase, dyspnoe, en hypertensie. Zestien patiënten (12%) overleden tijdens de studie of binnen 31 dagen na de laatste dosis brigatinib, onder wie acht patiënten die overleden aan progressie van de ziekte.

De onderzoekers concluderen dat brigatinib veelbelovende klinische activiteit heeft laten zien in patiënten met ALK-rearranged NSCLC, en een acceptabel veiligheidsprofiel had.

1. Gettinger SN, Bahenova L, Langer CJ et al. Activity and safety of brigatinib in ALK-rearranged non-small-cell lung cancer and other malignancies: a single-arm, open-label, phase 1/2 trial. Lancet Oncol 2016; epub ahead of print