In eerdere studies is activiteit gezien van PI3K-δ remmers voor lymfoïde maligniteiten, die echter ook resulteerde in verhoogd risico van inflammatie. Een fase 1b-2a studie in Memorial Sloan Kettering Cancer Center (New York NY) en Dana-Farber Cancer Institute (Boston MA) heeft de impact van toevoeging van de HDAC-remmer romidepsine of de proteasoomremmer bortezomib aan de PI3K-δγ remmer duvelisib voor recidiverend of refractair T-cel lymfoom (R/R TCL) geïnventariseerd. Dr. Santosha Vardhana (MSKCC) en collega’s publiceren publiceren de studie in Nature Medicine.¹

De studie includeerde 98 patiënten die hetzij duvelisib plus romidepsine kregen (n=66) of duvelisib plus bortezomib (n=32). Het primair eindpunt van fase 1b was identificeren van de hoogst-verdragen dosering van duvelisib, die 75 mg tweemaal daags bleek te zijn in combinatie met romidepsine en 25 mg tweemaal daags in combinatie met bortezomib. De met deze doseringen meest-gerapporteerde adverse events (primair eindpunt van fase 2a) waren neutropenie (42%) en vermoeiheid (37%) met duvelisib plus romidepsine en diarree (48%) en neutropenie (30%) met duvelisib plus bortezomib. Duvelisib plus romidepsine resulteerde in minder hepatotoxiciteit (14%) dan duvelisib monotherapie in een eerdere studie (40%).

Secundaire eindpunten van fase 2a waren overall response rate (ORR) en complete response rate (CRR). ORR en CRR waren 55% respectievelijk 34% onder patiënten die werden behandeld met duvelisib plus romidepsine en 34% respectievelijk 13% onder patiënten die werden behandeld met duvelisib plus bortezomib. Onder patiënten met perifeer T-cel lymfoom die duvelisib plus romidepsine kregen waren ORR en CRR 56% respectievelijk 44%, met in exploratieve analyses hogere responspercentages in patiënten met folliculair helper T-cel subtype.

De onderzoekers concluderen dat combinatie van PI3K- en HDAC-remming veelbelovende activiteit had onder patiënten met R/R TCL.

1.Horwitz SM, Nirmal AJ, Rahman J et al. Duvelisib plus romidepsin in relapsed/refractory T cell lymphomas: a phase 1b/2a trial. Nature Med 2024-03076-6

Summary: A phase 1b-2a trial at two centers in the USA found promising activity and acceptable toxicity of the combination of duvelisib and romidepsin in patients with relapsed or refractory T cell lymphoma.