Neuro-endocrien prostaatcarcinoom (NEPC) is aan agressieve vorm van PC die de novo kan ontstaan of als mechanisme van resistentie tegen behandeling. Het proto-oncogeen eiwit N-myc kan driver zijn van progressie van NEPC. Alisertib remt de interactie tussen N-myc en aurora A, waardoor N-myc signalering geremd wordt en de tumorgroei onderdrukt. Dr. Himisha Beltran (Weill Cornell Medical College, New York) en collega’s hebben een multicenter fase 2-studie uitgevoerd van de werkzaamheid van alisertib voor NEPC. Ze publiceren de studie online in Clinical Cancer Research.¹

De studie includeerde mannen met metastatisch prostaatcarcinoom en tenminste één van de volgende kenmerken: kleincellige neuro-endocriene morfologie, 50% neuro-endocriene markerexpressie, nieuwe levermetastasen zonder PSA-progressie, of verhoogde serum neuro-endocriene markers. De patiënten kregen alisertib 50 mg tweemaal daags gedurende de eerste zeven dagen van drie-weekse cycli. Het primaire eindpunt was zes-maands radiografisch-progressievrije overleving (rPFS).

De studie includeerde zestig patiënten. De mediane PSA was 1,13 ng/ml (range 0,01-514,2), het mediane aantal eerdere behandeling was drie, en 68% had viscerale metastasen. Genomische veranderingen in pre-treatment biopten (whole exome en RNA-seq) werden gezien in RB1 (55%), TP53 (46%), PTEN (29%), BRCA2 (29%), en AR (27%), en er was uiteenlopende androgeenreceptor-signalering en NEPC-markerexpressie. De zes-maands rPFS was 13,4% waarmee het primaire eindpunt niet bereikt werd. De mediane overall survival was 9,5 maanden. Er waren vier exceptionele responders, inclusief complete resolutie van levermetastasen en langdurige stabiele ziekte; de tumoren van deze patiënten hadden aanwijzingen voor N-myc en aurora-A overactiviteit.

De onderzoekers concluderen dat de studie niet het primaire eindpunt bereikte, maar dat alisertib monotherapie significante activiteit had in een subset van de patiënten met gevorderd prostaatcarcinoom met moleculaire kenmerken van activering van aurora-A en N-myc.

1.Beltran H, Oromendia C, Danila DC et al. A phase II trial of the aurora kinase A inhibitor alisertib for patients with castration resistant and neuroendocrine prostate cancer: efficacy and biomarkers. Clin Cancer Res 2018; epub ahead of print

Summary: A multicenter phase 2 study of the aurora kinase A inhibitor alisertib for neuroenocrine castration resistant prostate cancer did not meet its primary end point, but a subset of patients with advanced prostate cancer and molecular features supporting aurora-A and N-myc activation achieved significant benefit from single-agent alisertib.