Ondanks vorderingen in de moleculaire segmentatie van metastatisch colorectaalcarcinoom (mCRC) blijft de therapeutische actionabiliteit beperkt tot een klein aantal groepen patiënten. Er is behoefte aan optimalisatie van de beschikbare behandelingen. Herbehandeling van mCRC met anti-EGFR monoklonale antilichamen wordt vaak empirisch ingezet als late-lijn therapie. In eerdere studies is gezien dat mutant RAS- en EGFR-klonen, die in het bloed verschijnen tijdens EGFR-blokkade, na stoppen van de behandeling afnemen, resulterend in nieuwe gevoeligheid voor EGFR-blokkade. De multicenter fase 2-studie CHRONOS in vier centra in Italië heeft de bruikbaarheid van circulerend tumor DNA (ctDNA) voor het geleiden van panitumumab-herbehandeling geïnventariseerd. Prof. Alberto Bardelli (Universiteit van Turijn) en collega’s publiceren de studie in Nature Medicine.¹

De studie includeerde patiënten met RAS/BRAF-wildtype mCRC en ECOG performance status 0 tot en met 2 die aanvankelijk objectieve respons hadden gehad en vervolgens progressie hadden in any treatment line met een anti-EGFR antilichaam bevattend regime. In ctDNA bepaalden de onderzoekers met PCR en next-generation sequencing RAS-, BRAF-, en EGFR-status. De patiënten kregen intraveneus panitumumab 6 mg/kg iedere twee weken tot progressie. Het primaire eindpunt was onafhankelijk centraal-beoordeelde objective response rate. Zes responsen in 27 patiënten waren vereist om de studie positief te verklaren.

De studie includeerde 27 patiënten die in ctDNA negatief waren voor RAS/BRAF/EGFR-mutaties. De mediane leeftijd was 64 jaar (range 42-80) en de ECOG performance status was 0 in 50%, 1 in 46%, en 2 in 4%. Eerdere anti-EGFR behandeling was gegeven in eerste lijn in 63%, in tweede lijn in 15%, en in derde of latere lijn in 22%. Het mediane aantal eerdere behandelingen was drie. De studie bereikte het primaire eindpunt, met acht partiële responsen in 27 patiënten (ORR 30%; 95%-bti 12-47) en stabiele ziekte in 11 additionele patiënten (40%; 24-59) onder wie 8 met stabiele ziekte langer dan vier maanden, goed voor DCR 59% (41-78). De mediane progressievrije overleving was 16 weken. Toxiciteit, uitsluitend dermatologisch, was niet hoger dan graad 3 en werd gezien in 19% van de patiënten.

De onderzoekers concluderen dat liquide-biopsie gedreven herbehandeling met panitumumab resulteerde in objectieve respons in dertig procent van de patiënten.

1.Circulating tumor DNA to guide rechallenge with panitumumab in metastatic colorectal cancer. Nature Medicine 2022; epub ahead of print

Summary: The phase 2 CHRONOS trial, at four centers in Italy, found that liquid-biopsy-driven rechallenge with panitumumab resulted in further objective responses in 30% of patients with RAS/BRAF wild-type mCRC having first achieved objective respons and then progression in any treatment line with an anti-EGFR antibody containing regimen.