TP53-mutaties worden gezien in 5% tot 10% van de novo MDS en AML en 25% tot 40% van therapie-gerelateerde MDS en AML. De mutaties zijn geassocieerd met slechte uitkomsten met alleen azacitidine: respons in ongeveer 40% van de patiënten waaronder 20% met complete respons, korte duur van respons, en mediane overall survival ongeveer 6 maanden. Eprenetapopt (APR-246) is een first-in-class middel dat kan leiden tot reconformatie van p53, resulterend in herstel van de proapoptotische functie van het eiwit. Een multicenter fase 2-studie in Frankrijk heeft de combinatie van eprenetapopt en azacitidine voor niet-eerder behandeld TP53-gemuteerd MDS en AML geëvalueerd. Prof. Pierre Fenaux (Hôpital Saint Louis, Parijs) en collega’s publiceren de studie in het Journal of Clinical Oncology.¹

De studie includeerde 34 MDS-patiënten en 18 AML-patiënten, onder wie zeven met meer dan 30% blasten. De figuur laat de belangrijkste uitkomsten van de studie zien. In MDS resulteerde de combinatie van eprenetapopt plus azacitidine in objectieve respons in 62% van de patiënten en complete respons in 47%. De mediane duur van de respons was 10,4 maanden en de mediane OS was 12,1 maanden. In AML was de ORR 33% met CR in 17% (27% CR in AML met minder dan 30% blasten en 0% in CR in AML met meer dan 30% blasten) en de mediane OS 13,9 maanden in AML met minder dan 30% blasten en 3,0 maanden in AML met meer dan 30% blasten. Drieënzeventig procent van de responders bereikten TP53 next-generation sequencing negativiteit (VAF < 5%). De belangrijkste treatment-related adverse events waren febriele neutropenie in 36% van de patiënten met neurologische gebeurtenissen in 40%, resolverend na onderbreking van de behandeling zonder recidief na hervatting met lagere dosering van eprenetapopt.

De onderzoekers concluderen dat de combinatie van eprenetapopt plus azacitidine veilig was en resulteerde in betere uitkomsten dan wat is gezien in historische controles die alleen azacitidine kregen.

• 1.Cluzeau T, Sebert M, Rahmé R et al. Eprenetapopt plus azacitidine in TP53-mutated myelodysplastic syndromes and acute myeloid leukemia: a phase II study by the Groupe Francophone des Myélodysplasies (GFM). J Clin Oncol 2021; epub ahead of print

Summary: A multicenter phase 2 study in France evaluated the combination of eprenetapopt plus azacitidine for previously untreated TP53-mutated MDS and AML. The outcomes were better than what has been seen with azacitidine monotherapy.