In hooggradig sereus ovariumcarcinoom (HSOC) wordt vaak verhoogde replicatiestress gezien. Het is denkbaar dat HSOC daarom gevoelig is voor remming van het ATR-enzym, dat geactiveerd wordt in respons op enkelstrengs DNA-breuken. Berzosertib is een selectieve ATR-remmer. Een multicenter gerandomiseerde fase 2-studie in de Verenigde Staten heeft gemcitabine met of zonder berzosertib voor HSOC geëvalueerd. Dr. Panagiotis Konstantinopoulos (Dana-Farber Cancer Institute, Boston MA) en collega’s publiceren de studie in The Lancet Oncology.¹

De studie, uitgevoerd in elf centra van het US Experimental Therapeutics Clinical Trials Network, was de eerste studie van een ATR-remmer voor enig type maligniteit. De studie includeerde volwassen vrouwen met een ECOG performance status 0 of 1, en met recidiverend platinaresistent HSOC waarvoor ze een ongelimiteerd aantal eerdere lijnen behandeling hadden gehad in de platinasensitieve setting, maar slecht één eerdere cytotoxische behandeling in de platinaresistente setting. De patiënten werden 1:1 gerandomiseerd naar drie-weekse cycli van intraveneus gemcitabine 1000 mg/m² op dagen één en acht (n=36) of gemcitabine plus intraveneus berzosertib 210 mg/m² op dagen twee en negen (n=34). Het primaire eindpunt was lokaal-beoordeelde progressievrije overleving.

Op het moment van data cutoff voor de nu gepubliceerde analyse was de mediane follow-up 53,2 weken in de gemcitabine-berzosertibgroep en 43,0 weken in de gemcitabinegroep. De mediane PFS was 22,9 weken met gemcitabine plus berzosertib versus 14,7 weken met alleen gemcitabine (HR 0,57; p=0,044). De meest-gerapporteerde graad 3 of 4 treatment-related adverse events waren verlaagde neutrofielenniveaus (47% met gemcitabine plus berzoserib versus 39% met alleen gemcitabine) en verlaagde trombocytenniveaus (24% versus 6%); ernstige AEs werden gerapporteerd van 26% versus 28% van de patiënten. In beide armen overleed één patiënt aan behandelingsgerelateerde oorzaken.

De onderzoekers concluderen dat toevoegen van berzosertib aan gemcitabine voor HSOC resulteerde in significante verlenging van de PFS.

1.Konstantinopoulos P, Cheng S-C, Wahner Hendrickson AE et al. Berzosertib plus gemcitabine versus gemcitabine alone in platinum-resistant high-grade serous ovarian cancer: a multicentre, open-label, randomised, phase 2 trial. Lancet Oncol 2020; epub ahead of print

Summary: A randomized phase 2 study at 11 US centers found that addition of the ATR inhibitor berzosertib to gemcitabine for platinum-resistant high-grade serous ovarian cancer resulted in significant improvemet of the progression-free survival (median 22.9 weeks versus 14.7 weeks with gemcitabine alone; p=0.044).