In patiënten met HER2-positief ER-positief mammacarcinoom leidt blokkade van HER2 plus gebruik van een aromataseremmer in de neoadjuvante setting tot complete respons in ongeveer 20% van de patiënten. De convergentie van HER2- en ER-signalen op RB1 maakt het interessant de waarde te onderzoeken van een gecombineerde interventie gericht tegen deze drie targets. In de Italiaanse fase 2-studie NA-PHER2 is deze strategie toegepast. Dr. Luca Gianni (Wetenschappelijk Instituut San Raffaele, Milaan) en collega’s publiceren de studie online in The Lancet Oncology.¹

De studie, uitgevoerd in zeven centra in Italië, includeerde 35 patiënten met niet-eerder behandeld unilateraal invasief HER2-positief ER-positief mammacarcinoom. De patiënten kregen neoadjuvant palbociclib om RB1 te blokkeren, fulvestrant om ER te blokkeren, en trastuzumab plus pertuzumab om HER2 te blokkeren. Van de 35 patiënten bleken er vijf bij retrospectieve analyse toch HER2-negatieve ziekte te hebben, zodat de veiligheid kon worden beoordeeld in 35 patiënten en de werkzaamheid in 30.

Een van de primaire eindpunten van de studie was impact van de behandeling op de Ki67-expressie. De geometrische gemiddelde Ki67-expressie bedroeg bij baseline 31,9 (SD 15,7), nam af tot 4,3 (SD 15,0) na twee weken behandeling (n=25; p<0,0001), en bedroeg op het moment van chirurgie 12,1 (SD 20,0; n=22; p=0,013). Het andere coprimaire eindpunt was verandering in apoptose tussen baseline en chirurgie. Het geometrisch gemiddelde voor apoptose was 1,2 (SD 0,3) bij baseline versus 0,4 (SD 0,4; p=0,019) bij chirurgie. Klinische objectieve respons onmiddellijk voor de chirurgie werd gezien bij 29 van 30 patiënten (97%). Bij chirurgie hadden acht van dertig patiënten pathologisch complete respons in borst en oksel (27%). Er waren geen graad 4 of 5 adverse events; de meest-frequente graad 3 AEs waren neutropenie (29% van de patiënten), diarree (14%) en stomatitis, verhoogde alanine-aminotransferase, en hypersensitiviteitsreacties ieder in één patiënt.

De onderzoekers concluderen dat de neoadjuvante combinatie van palbociclib, fulvestrant, trastuzumab, en pertuzumab een significant effect had op de expressie van Ki67 na twee weken en bij chirurgie. Drievoudige targeting van ER, HER2, en RB1 kan een effectieve chemotherapievrije strategie zijn voor behandeling van HER2-positief ER-positief mammacarcinoom.

1. Gianni L, Bisagni G, Colleoni M et al. Neoadjuvant treatment with trastuzumab and pertuzumab plus palbociclib and fulvestrant in HER2-positive, ER-positive breast cancer (NA-PHER2): an exploratory, open-label, phase 2 study. Lancet Oncol 2018; epub ahead of print