Trastuzumab deruxtecan (TD, voorheen bekend als DS-8201) is een antibody-drug conjugate bestaande uit een anti-HER2 antilichaam, een linker, en een cytotoxische topoisomerase I-remmer (payload). De payload-to-antibody ratio in TD is ongeveer 8, vergeleken met 4 in trastuzumab emtansine. Deze payload dringt eenvoudig door celmembranen, waardoor cytotoxische activiteit tegen niet-HER2 tot expressie brengende naburige T-cellen mogelijk wordt. In een fase 1-studie is werd activiteit van TD gezien in 59,9% van de patiënten met HER2-positief gevorderd mammacarcinoom, met een mediane duur van respons 20,7 maanden. De multinationale fase 2-studie DESTINY-Breast01 heeft de werkzaamheid van TD onderzocht in patiënten met HER2-positief metastatisch mammacarcinoom (MBC) die eerder trastuzumab emtansine hadden gekregen. Dr. Ian Krop (Dana-Farber Cancer Center, Boston MA) presenteerde de studie op het San Antonio Breast Cancer Symposium. De studie is ook online gepubliceerd in The New England Journal of Medicine.¹

DESTINY-Breast01 werd uitgevoerd in 72 centra in acht landen. Het eerste deel van de studie was dose-finding, en resulteerde in de keus voor 5,4 mg/kg iedere drie weken als aanbevolen dosering. Met deze dosering werden 184 patiënten behandeld, die mediaan zes eerdere lijnen behandeling hadden gekregen, waaronder trastuzumab emtansine. Het primaire eindpunt was objectieve respons. Deze werd gezien in 60,9% van de patiënten, onder wie 6% met complete respons. Het percentage patiënten met klinisch profijt was 76,1%. De mediane tijd tot respons was 1,6 maanden. De mediane duur van respons en progressievrije overleving waren 14,8 maanden (95%-bti 13,6-16,9) respectievelijk 16,4 maanden (95%-bti 12,7-NR). De mediane overall survival was niet bereikt; de zes-maands OS was 93,9% en de één-jaars OS 86,2%.

De meest-gerapporteerde graad 3 of hoger adverse events waren neutropenie (20,7% van de patiënten), anemie (8,7%), en misselijkheid (7,6%). TD was ook geassocieerd met interstitiële longziekte in 13,6% (graad 1 of 2: 10,9%; graad 3 of 4: 0,5%; graad 5: 2,2%).

De onderzoekers concluderen dat TD duurzame antitumoractiviteit had voor zwaar-voorbehandeld HER2-positief MBC. In een subgroep van de patiënten werd interstitiële longziekte gezien die zorgvuldige monitoring vereist.

1.Modi S, Saura C, Yamashita T et al. Trastzumab deruxtecan in previously treated HER2-positive breast cancer. N Engl J Med 2019; epub ahead of print

Summary: The multinational phase 2 study DESTINY-Breast01 found durable antitumor activity of trastuzumab deruxtecan for heavily pretreated HER2-positive metastatic breast cancer. In addition to nausea and myelosuppression, interstitial lung disease was observed in a subgroup of patients and requires attention to pulmonary symptoms and careful monitoring.