Colorectaalcarcinoom wordt klinisch gedefineerd door het ontstaan in colon of rectum, maar is een genetisch heterogene ziekte. Desondanks is chemotherapie voor CRC grotendeels uniform. Een genetische subset van CRC wordt gevormd door tumoren met mismatch repair deficiency (dMMR), in veel gevallen resulterend in hoge microsatelliet-instabiliteit (MSI-H). PD-1 blokkade is werkzaam voor MSI-H of dMMR CRC na eerdere therapie. De multinationale fase 3-studie KEYNOTE-177 evalueerde pembrolizumab als eerstelijns behandeling voor MSI-H-dMMR metastatisch CRC. Prof. Thierry André (Université Sorbonne, Parijs) en collega’s publiceren de studie vandaag in The New England Journal of Medicine.¹

KEYNOTE-177 werd uitgevoerd in 192 centra in 23 landen. De studie includeerde 307 patiënten met niet-eerder behandeld metastatisch MSI-H-dMMR CRC. De patiënten werden gerandomiseerd naar pembrolizumab 200 mg iedere drie weken (n=153) of 5-fluorouracil gebaseerde chemotherapie met of zonder bevacizumab of cetuximab (n=154). Patiënten in de chemotherapie-arm kregen na ziekteprogressie behandeling met pembrolizumab aangeboden. Primaire eindpunten van de studie waren progressievrije overleving en overall survival.

Op het moment van de nu gepubliceerde analyse was de mediane follow-up 32,4 maanden (range 24,0-48,3). De mediane PFS was 16,5 maanden met pembrolizumab versus 8,2 maanden met chemotherapie (HR 0,60; p=0,0002). De OS-data waren nog niet matuur (met 56 overleden patiënten in de pembrolizumabgroep versus 69 in de chemotherapiegroep). Overall respons was gezien in 43,8% met pembrolizumab versus 33,1% met chemotherapie. Onder de patiënten met respons had 83% in de pembrolizumabgroep versus 35% in de chemotherapiegroep nog aanhoudende respons na 24 maanden. Graad 3 of hoger treatment-related adverse events werden gezien in 22% van de patiënten in de pembrolizumabgroep versus 66% van de patiënten in de chemotherapiegroep. Een fase 5-TRAE trof één patiënt in de chemotherapiegroep.

De onderzoekers concluderen dat onder patiënten met MSI-H-dMMR metastatisch CRC eerstelijns pembrolizumab resulteerde in significant langere PFS en minder TRAEs dan chemotherapie.

1.André T, Shiu K-K, Kim TW et al. Pembrolizumab in microsatellite-instability-high advanced colorectal cancer. N Engl J Med 2020;383:2207-2218

Summary: The multinational phase 3 study KEYNOTE-177 found that first-line pembrolizumab compared with chemotherapy resulted in significantly longer progression-free survival in patients with MSI-H-dMMR metastatic colorectal cancer, with fewer treatment-related adverse events.