In ER-positief/HER2-negatief gevorderd mammacarcinoom (ABC) is verkregen resistentie tegen aromataseremmers (AIs) vaak terug te voeren op ESR1-gemuteerde subklonen die mogelijk gevoelig zijn voor fulvestrant. De multicenter fase 3-studie PADA-1 in Frankrijk heeft switch van AI-palbociclib naar fulvestrant-palbociclib op geleide van toename van ESR1-mutatie in bloed (bESR1^mut) geëvalueerd. Prof. François-Clément Bidard (Université Paris-Saclay) en collega’s publiceren de studie in The Lancet Oncology.¹

PADA-1 werd uitgevoerd in 83 centra. De studie includeerde 1017 volwassen patiënten met ER-positief/HER2-negatief ABC en een ECOG performance status 2 of beter, die eerstelijns AI-palbociclib kregen. De onderzoekers volgden de bESR1^mut. In 279 patiënten werd toename van bESR1^mut gezien. Van deze patiënten werden er 172 gerandomiseerd (1:1) naar voortzetten van AI-palbociclib (n=84) of switch naar fulvestrant-palbociclib (n=88). Coprimaire eindpunten waren progressievrije overleving onder de gerandomiseerde patiënten en hematologische toxiciteiten onder alle patiënten.

Op het moment van de nu gepubliceerde analyse was de mediane follow-up 35,3 maanden na inclusie en 26,0 maanden na randomisatie. Onder de gerandomiseerde patiënten was de mediane PFS 11,9 maanden met fulvestrant-palbociclib versus 5,7 maanden met AI-palbociclib (HR 0,61; p=0,0040). Het PFS-profijt van switch naar fulvestrant-palbociclib werd gezien in bijna alle geprespecificeerde subgroepen. De meest-frequente graad 3 of hoger hematologische adverse events onder alle (1017) patiënten waren neutropenie (70,3%), lymfopenie (6,5%) en trombocytopenie (2,0%). Eén patiënt overleed voorafgaand aan randomisatie aan met de behandeling samenhangende pulmonaire embolie.

De onderzoekers concluderen dat PADA-1 de eerste prospectieve studie is die liet zien dat therapeutic targeting van bESR1^mut resulteerde in significant klinisch profijt.

1.Bidard F-C, Hardy-Bessard A-C, Dalenc F et al. Switch to fulvestrant and palbociclib versus no swithc in advanced breast cancer with rising ESR1 mutation during aromatase inhibitor and palbociclib therapy (PADA-1): a randomised, open-label, multicentre, phase 3 trial. Lancet Oncol 2022; epub ahead of print

Summary: The phase 3 PADA-1 trial in France included patients with ER-positive, HER2-negative ABC on first-line AI-palbociclib, and monitored ESR1-mutation in blood (bESR1^mut). Patients with rising bESR1^mut were randomized to continue AI-palbociclib or switch to fulvestrant-palbociclib. Switching resulted in significantly improved progression-free survival, which was evident in almost all subgroups.